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靶向CLDN18.2的实体瘤浸润增强CAR-NK细胞治疗消化系统肿瘤的实验研究

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靶向CLDN18.2的实体瘤浸润增强CAR-NK细胞治疗消化系统肿瘤的实验...

作者：钱煜平中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

消化系统肿瘤发病率高,目前的治疗手段总体疗效欠佳,亟需探索更为安全有效的治疗方式。随着免疫监视理论的提出,不断有研究者尝试通过免疫学疗法恢复免疫系统对肿瘤的监视、杀伤作用。抗肿瘤药物也从经典的小分子化合物,发展为以抗体为... 详细信息

消化系统肿瘤发病率高,目前的治疗手段总体疗效欠佳,亟需探索更为安全有效的治疗方式。随着免疫监视理论的提出,不断有研究者尝试通过免疫学疗法恢复免疫系统对肿瘤的监视、杀伤作用。抗肿瘤药物也从经典的小分子化合物,发展为以抗体为代表的大分子药物和以免疫细胞为代表的细胞药物,并在肿瘤临床治疗中不断取得新的进展。作为免疫治疗的重要组成部分,CAR-T、CAR-NK细胞治疗具有靶点精准、作用广泛、效果持久等多种优势。但是从目前的临床前研究和临床研究来看,CAR-T治疗当前主要存在抗原逃逸、脱靶效应、浸润不足、严重的毒副作用等问题,阻碍了CAR-T细胞治疗的大规模推广应用。相比于T细胞,天然免疫细胞NK细胞具有显著的优势。首先,NK细胞杀伤无MHC限制性,其激活取决于激活型信号和抑制型信号的平衡,可部分抵抗抑制性肿瘤微环境的影响,不易导致移植物抗宿主反应,使制备CAR-NK细胞库形成即用型产品成为可能。其次,NK细胞不会产生细胞因子IL-1和IL-6,故而不易导致细胞因子释放综合征等严重副作用,且其寿命较短,不会在体内长期滞留,消除许多隐患。因此CAR-NK有望在实体瘤治疗方面取得优于CAR-T的效果。但是根据目前全球临床前研究和临床研究的初步结果,CAR-NK在恶性肿瘤的应用仍受到一定限制,主要是由于NK细胞与T细胞活化方式不同,现有的CAR结构难以充分活化NK细胞。并且由于实体瘤物理屏障以及抑制性肿瘤微环境的存在,导致CAR-NK细胞浸润效果不佳。因此改进CAR结构的设计以提高靶向性和杀伤能力极为重要。基于以上背景,本研究利用多种消化系统肿瘤病理切片进行免疫组化染色并进行量化以阐明CLDN18.2分子的表达特征。明确在胃癌、胰腺癌、肝细胞癌、胆管细胞癌、食管癌及其转移灶中CLDN18.2表达上调。针对其特异性表位选择了高亲和力抗体作为CAR的胞外抗原结合域;针对CAR的胞内段进行改造,引入DAP12序列显著提高CAR-NK的杀伤活性;最后根据多种消化系统恶性肿瘤趋化因子表达特征,在CAR的胞内段引入CXCR6序列以提高CAR-NK向实体肿瘤的趋化能力,并通过体外和体内实验明确其优良的抗肿瘤效果。第一部分:优化CAR胞外段设计解决脱靶效应收集多种消化系统恶性肿瘤组织切片,进行免疫组化染色并对蛋白表达水平进行量化,明确了CLDN18.2在多种消化系统肿瘤及其转移灶中表达上调,提示CLDN18.2可作为多种消化系统肿瘤的治疗靶点。查阅文献及临床试验,选取两种临床疗效最佳的针对CLDN18.2的抗体药物或CRA-T细胞药物,查询其公布的专利,获得CLDN18.2的高亲和力抗体LB1904、IMAB的氨基酸序列。根据此序列设计了针对CLDN18.2分子的特异性抗体片段sc Fv作为CAR的胞外段抗原结合域,连接跨膜片段CD8 hinge&TM及胞内活化片段CD137 ICD和CD3ζICD形成完整的CAR结构,进而转染NK92细胞,筛选稳定表达的LB1904-CAR-NK、IMAB-CAR-NK细胞,通过WB和流式细胞术验证LB1904、IMAB在CAR-NK细胞膜表面的表达。根据这两个特异性抗体的表达水平,最终选取LB1904-CAR-NK作为靶向CLDN18.2的特异性CAR-NK进一步进行研究。第二部分:优化胞内段活化结构域提高CAR-NK杀伤活性为解决现有的嵌合抗原受体难以充分活化NK细胞的问题,提高CAR-NK的杀伤效应,我们在CAR结构的胞内段额外引入了CD28、ICOS、OX40、2B4、DNAM1、DAP10、DAP12等活化结构域,建立对应的CAR-NK细胞系。为比较这几种不同的胞内活化域对于NK细胞活化的影响,将上述CAR-NK细胞与稳定表达CLDN18.2的293T细胞共培养进行效靶杀伤实验,结果提示相较于其他序列构建的CAR-NK细胞,引入DAP12序列的CAR-NK（18.2BB12ζ）可以更加显著地提高CAR-NK的杀伤活性。即使在较低的效靶比中,带有DAP12结构域的CAR-NK依然可以高效杀伤靶细胞。为明确18.2BB12ζ细胞具有较高杀伤能力的机制,分别将18.2BB12ζ和对照组CAR-NK细胞与靶细胞共培养,在不同培养时间收集CAR-NK细胞进行WB实验。结果提示,随着共培养时间延长,18.2BB12ζ的关键活化因子p-SLP76,p PLCγ1,p-p65,p-ERK上调更为显著,提示其活化程度更高。进一步的流式细胞术检测,结果提示引入DAP12结构域的CAR-NK具有更高比例的CD107a阳性细胞毒性NK细胞,且表达更低的耗竭相关分子:PD1,TIM-3和TIGIT。为明确18.2BB12ζ的特异性,用18.2BB12ζ分别与过表达CLDN18.1和CLDN18.2分子的K5

关键词：消化系统肿瘤嵌合抗原受体NK细胞 CLDN18.2

粮食补贴政策的运行机制与改革逻辑——基于不确定性状态依存方法的解释

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西北农林科技大学学报（社会科学版） 2024年第2期24卷 24-34页

作者：钱煜昊钟钰钱龙南京财经大学粮食和物资学院南京210003 中国农业科学院农业经济与发展研究所北京100081

从种粮主体视角出发,引入劳动市场收入跨度概念,基于空间向量和不确定性状态依存方法构建了粮食补贴政策运行机制与改革逻辑的理论分析框架。基于该理论框架发现:(1)粮食补贴政策的核心作用之一是为粮食产业吸引较高技能禀赋的种粮者;(2... 详细信息

从种粮主体视角出发,引入劳动市场收入跨度概念,基于空间向量和不确定性状态依存方法构建了粮食补贴政策运行机制与改革逻辑的理论分析框架。基于该理论框架发现:(1)粮食补贴政策的核心作用之一是为粮食产业吸引较高技能禀赋的种粮者;(2)不同类型粮食补贴都会被当成收入性补贴,其产生的收入效应会起到扩大粮食种植面积和促进粮食科技进步的作用。因此应从政策空间、政策目标和政策弹性3个维度改革完善我国粮食补贴政策:一是进一步聚焦政策目标,提高技能型经营主体种粮意愿;二是充分发挥政策乘数效应,补贴聚焦产业链中后端;三是着力优化政策响应机制,抓住信息技术革命契机。

关键词：粮食补贴改革逻辑不确定性状态依存方法空间向量

平板热管式锂离子电池热管理系统仿真分析研究

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推进技术 2024年第3期45卷 172-183页

作者：王悦齐钱煜平谢翌李炜烽张扬军清华大学车辆与运载学院北京100084 重庆大学机械与运载工程学院重庆400044

锂离子电池是航空混合电推进系统的关键子系统,本文针对基于平板热管的航空锂离子电池热管理方案进行设计与性能评估。针对一款锂离子电池模组进行建模与验证,初步设计平板热管方案并进行仿真分析;在原方案基础上,对平板热管散热翅片进... 详细信息

锂离子电池是航空混合电推进系统的关键子系统,本文针对基于平板热管的航空锂离子电池热管理方案进行设计与性能评估。针对一款锂离子电池模组进行建模与验证,初步设计平板热管方案并进行仿真分析;在原方案基础上,对平板热管散热翅片进行结构优化设计并开展了实验验证,结果表明:优化后的方案可提高系统对流换热量。以优化后的平板热管为基础,结合航空器高空巡航工况的环境温度,平板热管换热性能将得到进一步提升:电池平均温度可降低10.6℃,降幅达18.83%。与水冷方案相比,平板热管优化方案散热能力与之相当,系统减重30%、能耗降低约63%。

关键词：混合电推进锂离子电池高放电倍率热管理平板热管

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会计电算化对企业财务管理的革新

今日财富 2024年第4期 146-148页

作者：钱煜昕湖北经济学院法商学院

本文深入探讨了会计电算化对企业财务管理的影响。首先介绍了会计电算化的概念、发展历程以及信息系统的结构。随后，详细分析了其在财务信息管理、预算和成本管理、决策支持系统方面的应用，强调其在提高效率、改善决策质量和风险管理...

本文深入探讨了会计电算化对企业财务管理的影响。首先介绍了会计电算化的概念、发展历程以及信息系统的结构。随后，详细分析了其在财务信息管理、预算和成本管理、决策支持系统方面的应用，强调其在提高效率、改善决策质量和风险管理方面的积极效果。同时，关注企业在会计电算化过程中面临的技术挑战和组织变革，并提出相应的应对策略。本文旨在为企业实现财务管理的创新提供理论支持，使其更好地适应信息化时代的挑战。

关键词：

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生活像杯茶

湖北招生考试 2011年第29期 27-27页

作者：钱煜雯上海市崇明中学2008级15班

茶,有千种万种。每个人的生活就如同形形色色的茶,所以生活才会多姿多彩,绽放不同的美丽。一杯茶,就是一个生活的故事。仔细品味,直到抿下最后一口,鼻中仍残留着最初沁人的清香,嘴里仍回味着萦绕不散的甘醇。这是一杯乌龙茶。

关键词：甘醇一杯茶易安居士杭白菊潘峰中学高级教师生命之水道一纯白至真

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儿童建议将被带进市两会

儿童建议将被带进市两会

衢州日报

作者：周芸钱煜昕

本报讯（记者周芸实习生钱煜昕） “为校服设置安全反光条”“推广南孔学子‘三礼’”“希望衢州的展馆增设可移动的讲解设施”“将应急逃生自救能力课程计入学校学科考评并拓展安全体验社会实践基地”……2月7日，衢州市儿童观察... 详细信息

本报讯（记者周芸实习生钱煜昕） “为校服设置安全反光条”“推广南孔学子‘三礼’”“希望衢州的展馆增设可移动的讲解设施”“将应急逃生自救能力课程计入学校学科考评并拓展安全体验社会实践基地”……2月7日，衢州市儿童观察团的小代表们带着全市儿童的心声走进市人大......

关键词：人大代表

来源： cnki报纸评论

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基于均值出力的风电调峰成本量化方法

现代电力 2024年第4期41卷 622-630页

作者：徐大军付强张科波邹尧林雯瑜钱煜洲国网浙江宁波市鄞州区供电有限公司浙江省宁波市315000 输配电装备及系统安全与新技术国家重点实验室(重庆大学) 重庆市沙坪坝区400044

随着大规模风电的快速发展,电力系统的调峰服务需求越来越多,调峰服务的成本也随之增加。合理的计算由风电引发的调峰服务费用是激发常规机组提供调峰服务的前提。为此,提出了风电引发的调峰成本计算方法——风电均值出力参考法,该方法... 详细信息

随着大规模风电的快速发展,电力系统的调峰服务需求越来越多,调峰服务的成本也随之增加。合理的计算由风电引发的调峰服务费用是激发常规机组提供调峰服务的前提。为此,提出了风电引发的调峰成本计算方法——风电均值出力参考法,该方法将某时段内风电电量平均分配到各个调度时段得到风电均值出力线,并进一步得到计算调峰成本的参考场景。以此为基准,可直观地计算和体现具体场景中风电出力曲线是否给系统造成了额外的调峰成本。采用所提方法对一个含风电场的5火电机组系统进行了测试,结果验证了所提方法的正确性和有效性。

关键词：风电调峰运行成本波动性均值出力参考场景

S355J0W钢对脱硫弧菌和铜绿假单胞菌腐蚀的抑制机制

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中国表面工程 2024年第2期37卷 41-57页

作者：卢士航张雪窦雯雯陈士强刘光洲山东大学海洋研究院青岛266237

微生物腐蚀(MIC)严重威胁着海洋工程设施的可靠性和安全性,制约着海洋经济的发展。钢中添加合金元素是进行海洋MIC防护的重要策略之一。采用表面分析、失重和电化学测试等方法,以EH36钢为对照,探究由多合金元素组成的S355J0W钢对典型海... 详细信息

微生物腐蚀(MIC)严重威胁着海洋工程设施的可靠性和安全性,制约着海洋经济的发展。钢中添加合金元素是进行海洋MIC防护的重要策略之一。采用表面分析、失重和电化学测试等方法,以EH36钢为对照,探究由多合金元素组成的S355J0W钢对典型海洋腐蚀性微生物(脱硫弧菌和铜绿假单胞菌)腐蚀的抑制机制。结果表明,S355J0W钢具有更优的耐MIC性能。在含脱硫弧菌的厌氧培养基和含铜绿假单胞菌的有氧培养基中,S355J0W钢的MIC速率均明显低于EH36钢。在脱硫弧菌培养基中,S355J0W钢的失重和最大点蚀深度是EH36钢的56%、70%。在铜绿假单胞菌培养基中,S355J0W钢的失重和最大点蚀深度是EH36钢的54%、47%。相较于EH36钢,S355J0W钢含有Cr、Ni、Nb元素和更多的Cu元素。一方面,S355J0W钢中的合金元素使其表面的产物膜更具有保护性(更高的膜电阻值);另一方面,合金元素导致S355J0W钢表面固着的脱硫弧菌和铜绿假单胞菌数量仅是EH36钢的22%、24%。更少的固着细菌数量直接导致更低的胞外电子传递速率,从而降低S355J0W钢的MIC速率。添加耐蚀和抑菌合金元素能够显著提高材料的耐MIC性能,研究结果为海洋MIC机理的探究提供了理论依据,为海洋结构钢MIC防护方法的设计与开发提供了新见解。

关键词：合金元素微生物腐蚀(MIC) 脱硫弧菌铜绿假单胞菌胞外电子传递(EET)

阳明心学中的道德知识与道德动机——从“良知发用”的角度看

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暨南学报（哲学社会科学版） 2024年第2期46卷 52-66页

作者：任远焦雯雯中山大学哲学系

基于比较哲学视野的分析,王阳明的知行合一论题的解释在传统中包含着三种不同路径的理解,即形而上学论题、知识论论题和元伦理学论题。致良知学说体现了知行合一的三种路径理解的统一,其中道德知识和道德动机的关系是把握知行合一与致... 详细信息

基于比较哲学视野的分析,王阳明的知行合一论题的解释在传统中包含着三种不同路径的理解,即形而上学论题、知识论论题和元伦理学论题。致良知学说体现了知行合一的三种路径理解的统一,其中道德知识和道德动机的关系是把握知行合一与致良知学说的关键。本文把心学工夫论理解为道德意识的自我展开和实现,通过论证良知发用的功能,阐明阳明心学中包含着近似于内在主义道德动机的混合模型,并由此产生奠基于道德感知和道德情感交互性的美德伦理论述。

关键词：阳明心学知行合一良知道德知识道德动机