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基于肠道菌转化介导的桔梗总皂苷入血代谢产物鉴定研究

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药学学报 2024年

作者：吴茜娃张欣雨钟渊涵张雪梅周瑜冯艳秦倩张寿文钟国跃曾金祥江西中医药大学中药资源与民族药研究中心九江学院生命科学学院

桔梗总皂苷入血产物的鉴定具有重要意义，但仍存在很大挑战。本研究采用超高效液相色谱-线性离子阱-静电场轨道阱高分辨质谱法 (UPLC-LTQ-Orbitrap-MS)，应用Compound Discoverer 3.2 与Trace finder 2.1软件，首先从桔梗总皂苷中鉴... 详细信息

桔梗总皂苷入血产物的鉴定具有重要意义，但仍存在很大挑战。本研究采用超高效液相色谱-线性离子阱-静电场轨道阱高分辨质谱法 (UPLC-LTQ-Orbitrap-MS)，应用Compound Discoverer 3.2 与Trace finder 2.1软件，首先从桔梗总皂苷中鉴定出8个类型共44个原形成分。在此基础上，以所鉴定的原形成分及其肠道菌转化逐级脱糖产物为分子模板构建肠道菌介导鉴定新方法，进一步从含药血浆中鉴定出来源于44个原形成分的57个入血产物。这些入血产物包括12个原形成分和45个代谢产物，且血中原形成分同时是其他原形成分的脱糖基代谢产物。本研究表明肠道菌介导新方法可有效鉴定桔梗总皂苷入血产物，揭示不同含量与口服生物利用度桔梗皂苷原形成分在血中的存在形式，并可阐明中药原形成分及其代谢产物的一对多与多对一网络。所有动物实验方案均获得江西中医药大学实验动物伦理委员会批准 (编号: JZLLSC-202100322)。

关键词：桔梗皂苷原形成分代谢产物肠道菌介导方法

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桔梗皂苷D镇咳祛痰活性与机制研究

桔梗皂苷D镇咳祛痰活性与机制研究

作者：钟渊涵江西中医药大学

学位级别：硕士

目的:咳嗽咳痰是临床常见的两大呼吸系统疾病,中药桔梗在长期治疗咳嗽咳痰中有效且毒副作用低,桔梗皂苷D(Platycodin D,PD)是桔梗的主要活性成分。本课题组前期基于谱效关系研究发现PD与其肠道菌转化物(m PDs)具有镇咳祛痰活性,但其具... 详细信息

目的:咳嗽咳痰是临床常见的两大呼吸系统疾病,中药桔梗在长期治疗咳嗽咳痰中有效且毒副作用低,桔梗皂苷D(Platycodin D,PD)是桔梗的主要活性成分。本课题组前期基于谱效关系研究发现PD与其肠道菌转化物(m PDs)具有镇咳祛痰活性,但其具体的成分活性与作用机制仍缺少验证。因此本文提出了一种将网络药理学、代谢组学和分子对接相结合的新方法,用以进一步研究验证桔梗皂苷D及m PDs的镇咳祛痰活性与作用机制,以为其后续新药开发提供参考依据。方法:(1)网络药理学研究方法:前期基于谱效关系分析筛选对镇咳和/或祛痰作用有重要贡献的6个m PDs,即:Deapio-platycodin D、3-O-β-D-glucopyranosyl platycodigenin、7-hydroxyl-3-O-β-Dglucopyranosyl platycodigenin、3-O-β-D-glucopyranosyl iso-platycodigenin、Platycodigenin和Iso-platycodigenin。其中,除Deapio-platycodin D仅对祛痰有较重要贡献、3-O-β-D-glucopyranosyl iso-platycodigenin仅对镇咳有重要贡献外,其它的成分均对镇咳祛痰具有重要贡献。首先,将之确定为研究网络药理学靶点筛选研究对象。其次,通过Pharmmapper与Swiss Target Prediction数据库对PD和m PDs分进行化合物靶点预测,使用Uniprot蛋白质数据库将化合物靶点名称进行规范。接着,以“cough”和“antitussive”为关键词,利用Gene Cards、OMIM、TTD等数据库检索与咳嗽相关的疾病靶点;以“sputum”和“expectorant”为关键词检索咳痰相关的疾病靶点。然后,将获得的活性成分靶点和咳嗽、咳痰疾病靶点分别通过Venny网站取交集,分别得到化合物-镇咳疾病交集靶点及化合物-祛痰疾病靶点。把交集靶点导入STRING数据库进行人类全基因组蛋白互作分析,得到的结果再导入Cytoscape 3.8.2软件,使用Network Analyzer功能对共有靶点进行节点度值(degree)计算,使用DAVID网站对镇咳祛痰交集靶点进行基因本体(GO)分析和KEGG通路分析,并利用Cytoscape 3.8.2软件构建成分-靶点-通路关系网络图。(2)镇咳祛痰药效与代谢组学研究方法:将小鼠随机分为正常组、模型组、阳性药、PD低、中、高剂量给药组,通过浓氨水引咳和酚红排泄实验评估PD的镇咳与祛痰药效。采用代谢组学技术分析PD对浓氨水引咳模型以及酚红排泄模型小鼠内源性代谢物的影响,分别探讨PD镇咳、祛痰的作用机制。采集小鼠肺组织样品,提取出肺组织代谢物后,采用超高效液相色谱-线性离子阱-静电场轨道阱联用质谱(UHPLC-LTQ-Orbitrap-MS)对小鼠肺组织代谢物进行分析,以主成分分析(PCA)、正交偏最小二乘判别分析(OPLS-DA)等多元统计分析方法,通过变量投影重要性值(VIP)和t检验来筛选差异代谢物,并进一步基于HMDB与METLIN数据库对与镇咳及祛痰相关的差异代谢物进行鉴定,利用Metabo Analyst平台对差异性代谢物进行KEGG通路富集分析。(3)网络药理学-代谢组学联合分析方法:分别将代谢组学中鉴定的与镇咳或祛痰相关的差异代谢物和网络药理学预测的PD及m PDs的相应镇咳与祛痰共同靶点导入Cytoscape 3.8.2软件中,应用Met Scape插件构建化合物-反应-酶-基因网络,筛选出具有上游靶点的差异性代谢产物,以之作为关键代谢产物,并将相应的上游靶点作为核心靶点。应用蛋白免疫印迹(WB)技术对核心靶点进行验证。最后从RCSB PDB数据库下载核心靶点蛋白的三维结构,应用Autodock软件进行分子对接,探究核心靶点与PD及m PDs的具体结合形式及结合能,以分别阐明PD及m PDs的镇咳及祛痰作用靶点。结果:(1)网络药理学预测PD与m PDs镇咳祛痰作用靶点研究结果:共获得PD及其5个镇咳活性m PDs化合物作用靶点275个,咳嗽疾病靶点836个,化合物与咳嗽疾病靶点取交集后得到共有靶点71个。对交集靶点进行PPI分析得到排名前五的与镇咳相关的靶点为ALB、PTGS2、CASP3、SRC与EGFR。对交集靶点进行GO与KEGG富集分析,结果显示富集了个321个GO生物学过程和121条KEGG信号通路。另外,共获得PD与5个祛痰活性m PDs化合物作用靶点275个,祛痰疾病靶点977个,化合物与咳嗽疾病靶点取交集后得到共有靶点87个。对交集靶点进行PPI分析得到排名前五的与祛痰相关的靶点为ALB、EGFR、CASP3、HSP

关键词：桔梗皂苷D 肠道菌转化代谢组学网络药理学镇咳祛痰分子对接

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藏药臭蚤草化学成分研究

中药材 2023年第7期46卷 1693-1696页

作者：刘方圆曾金祥孙杰王钰洁钟渊涵杨静李敏江西中医药大学中药资源与民族药研究中心江西南昌330004 山东金城医药集团股份有限公司山东淄博255000

目的:研究臭蚤草Pulicaria insignis Drumm ex Dunn.的化学成分。方法:采用硅胶柱、Sephadex LH-20葡聚糖凝胶柱、D101大孔树脂等色谱方法对臭蚤草花序65%乙醇提取物的石油醚萃取部位进行分离纯化,并通过其理化性质及波谱数据对分离得... 详细信息

目的:研究臭蚤草Pulicaria insignis Drumm ex Dunn.的化学成分。方法:采用硅胶柱、Sephadex LH-20葡聚糖凝胶柱、D101大孔树脂等色谱方法对臭蚤草花序65%乙醇提取物的石油醚萃取部位进行分离纯化,并通过其理化性质及波谱数据对分离得到的化合物进行结构鉴定。结果:从臭蚤草花序中分离得到13个化合物,分别鉴定为:8β-methoxyeremophil-7(11)-ene-12,8α(14β,6α)-olide(1)、8β-hydroxyeremophil-7(11)-ene-12,8α(4β,6α)-diolide(2)、furanoeremophilan-4β,6α-olide(3)、8β-eremophil-7(11)-ene-12,8α(4β,6α)-diolide(4)、6β-hydroxyerelimophran-7(11)-en-12,8β-olid(5)、8β,10β-dihydroxyeremophilenolide(6)、(6α,8α)-6-hydroxyeremophil-7(11)-en-12,8-olide(7)、10β-hydroxyeremophilenolide(8)、1(10)-en-2-oxo-7α-isopropanoleremophilane(9)、(4S,5S,7R)-11-hydroxyeremophil-1(10)-ene-2,9-dione(10)、8β-hydroxyeremophil-7(11)-en-12,8-olide(11)、4-methoxybenzonic acid(12)、木犀草素(13)。结论:其中,化合物1~11为首次从蚤草属植物中分离得到。

关键词：藏药臭蚤草化学成分

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基于动态电阻串联的高阻接地故障精确建模

电工技术学报 2024年第7期39卷 2046-2059页

作者：钟逸涵邓丰史鸿飞徐帆李鑫瑜长沙理工大学电气与信息工程学院长沙410114 国网湖南省电力有限公司湘潭供电公司湘潭411100

现有各类高阻接地故障模型缺乏对故障发展全过程的物理解释,难以准确模拟故障的非线性特征。该文根据现场录波数据,深入研究高阻接地故障的物理过程,归纳可知故障电流波形的非线性畸变来源于两个方面:空气间隙击穿引起的非线性与接地介... 详细信息

现有各类高阻接地故障模型缺乏对故障发展全过程的物理解释,难以准确模拟故障的非线性特征。该文根据现场录波数据,深入研究高阻接地故障的物理过程,归纳可知故障电流波形的非线性畸变来源于两个方面:空气间隙击穿引起的非线性与接地介质本身的非线性。据此提出高阻接地故障的故障电阻由电弧电阻和接地电阻串联组成,进而建立基于动态电阻串联的高阻接地故障新模型。首先,利用汤逊原理分析空气介质击穿过程中动态电弧的产生,建立了故障点指数电弧模型;然后,研究故障电流在土壤中的流散过程,结合土壤电阻率变化规律,求解接地电阻随故障电流变化的表达式,建立接地电阻模型;最后,在PSCAD中将二者串联,搭建高阻接地故障新模型,结合现场故障数据并与其他模型对比,验证了该文所提模型能更准确地表征不同接地介质下高阻接地故障的非线性特征,为后续研究高阻接地故障辨识提供更精确的数据支撑。

关键词：配电网高阻接地故障电弧电阻接地电阻非线性特征

基于赖斯的文本分类翻译理论的ChatGPT翻译和人工翻译的考察 ——以《日语阅读2019版》为例

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基于赖斯的文本分类翻译理论的ChatGPT翻译和人工翻译的考察 ——...

作者：钟梓涵燕山大学

学位级别：硕士

县域耕地非农化、非粮化与乡村人口空心化的耦合协调关系——以长江经济带为例

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生态学报 2024年第5期44卷 1822-1836页

作者：崔家兴靳涵罗滢渊林勇童新朱媛媛华中师范大学城市与环境科学学院武汉430079 华中师范大学地理过程分析与模拟湖北省重点实验室武汉430079 湖北省发展和改革委员会/华中师范大学武汉城市圈研究院武汉430079 湖北省工程咨询股份有限公司区域规划部武汉430071 秭归县自然资源和规划局秭归443600

耕地非农化、非粮化的不断扩大严重影响了我国的粮食安全,亟需研究其演变机制和管控措施。基于1990、2000、2010和2020年四期土地覆盖数据和农业劳动力数据,利用耦合协调度模型和探索性时空数据分析(ESTDA)方法,分析了长江经济带县域耕... 详细信息

耕地非农化、非粮化的不断扩大严重影响了我国的粮食安全,亟需研究其演变机制和管控措施。基于1990、2000、2010和2020年四期土地覆盖数据和农业劳动力数据,利用耦合协调度模型和探索性时空数据分析(ESTDA)方法,分析了长江经济带县域耕地非农化、非粮化和乡村人口空心化的时空演化特征及其耦合协调关系。结果表明:(1)非农化呈现东高西低的格局,且存在围绕中心城市高值集聚的态势。非粮化则大致呈现出西高东低的倾向,远离大城市的边远县域非粮化程度较高。研究期内非农化和非粮化呈整体加剧趋势,乡村人口空心化程度显著提升。(2)非农化、非粮化和乡村人口空心化之间呈现较强耦合作用,失调区域逐渐扩大。(3)非农化、非粮化和乡村人口空心化耦合协调度存在明显的空间集聚现象并逐渐增强。高值集聚区主要分布在上游地区且数量逐渐减少,低值集聚区分布相对分散。(4)非农化、非粮化和乡村人口空心化耦合协调度具有较强时空动态特征,但县域及其邻域协同变动的比例较高,表明具有较强的局域整合性。

关键词：非农化非粮化乡村人口空心化探索性时空数据分析长江经济带

基于TLRs/MAPKs/NF-κB信号通路探讨灰毛党参抗类风湿性关节炎活性及机制

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中国中药杂志 2022年第22期47卷 6164-6174页

作者：王钰洁钟晓宇王新红钟渊涵刘琳刘方圆曾金祥朱继孝杜小浪李敏任刚钟国跃王晓敏江西中医药大学中药资源与民族药研究中心江西南昌330004 江西中医药大学中医学院与生命科学学院江西南昌330004 江西中医药大学药学院江西南昌330004

基于TLRs/MAPKs/NF-κB信号通路探讨灰毛党参提取物抗类风湿性关节炎(RA)的活性及机制。采用UPLC-Q-TOF-MS技术鉴定灰毛党参提取物成分。将48只雄性SD大鼠随机分为正常组、模型组、甲氨蝶呤片组(MTX)以及灰毛党参提取物低(ZDS-L)、中(ZD... 详细信息

基于TLRs/MAPKs/NF-κB信号通路探讨灰毛党参提取物抗类风湿性关节炎(RA)的活性及机制。采用UPLC-Q-TOF-MS技术鉴定灰毛党参提取物成分。将48只雄性SD大鼠随机分为正常组、模型组、甲氨蝶呤片组(MTX)以及灰毛党参提取物低(ZDS-L)、中(ZDS-M)、高(ZDS-H)剂量组,每组8只。采用注射牛Ⅱ型胶原乳液诱发大鼠胶原诱导性关节炎模型。灌胃给药,给药剂量MTX 2.5 mg·kg^(-1),ZDS-L、ZDS-M、ZDS-H分别为0.3、0.6、1.2 g·kg^(-1),正常组及模型组灌胃蒸馏水,MTX每3日1次,其余每日1次,连续28 d。观察大鼠体质量,足趾肿胀度,关节炎指数,免疫器官指数,各组大鼠滑膜组织病理变化情况,血清中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)和白细胞介素-6(IL-6)的水平,蛋白免疫印迹法(Western blot)检测大鼠TLR2、TLR4、NF-κB p65、p38 MAPK、p-p38 MAPK蛋白表达情况。UPLC-Q-TOF-MS共鉴定出34个灰毛党参提取物主要成分,其中黄酮类15个、苯丙素类7个、萜类4个、有机酸类4个、酯类2个、多炔类2个。与正常组比较,模型组大鼠体质量显著降低(P<0.01);足趾肿胀度显著升高(P<0.05,P<0.01);关节炎指数显著升高(P<0.01);免疫器官指数显著升高(P<0.01);滑膜组织病理损伤明显;血清中的炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6水平显著升高(P<0.01);滑膜组织中TLR2、TLR4、NF-κB p65、p-p38 MAPK/p38 MAPK蛋白表达水平显著升高(P<0.01)。与模型组比较,灰毛党参提取物各剂量组体质量显著升高(P<0.01);足趾肿胀度显著降低(P<0.01);关节炎指数显著降低(P<0.05,P<0.01);免疫器官指数显著下降(P<0.01);滑膜组织增生及炎症细胞浸润等病理变化减轻;血清中的促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6水平显著降低(P<0.05,P<0.01);TLR2、TLR4、NF-κB p65、p-p38 MAPK/p38 MAPK的蛋白表达水平显著降低(P<0.05,P<0.01)。含有芹菜素、苜蓿素、绿原酸、秦皮甲素、阿魏酸、咖啡酸和齐墩果酸的灰毛党参提取物具有抗RA作用,其作用机制可能与抑制TLRs/MAPKs/NF-κB信号通路相关。

关键词：灰毛党参类风湿性关节炎 UPLC-Q-TOF-MS TLRs/MAPKs/NF-κB信号通路活性与机制

钩毛茜草素C靶向cathepsin D诱导自噬体积累抑制胃癌的作用研究

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中国中药杂志 2024年

作者：张亮陈俊杰顾曼香钟一帆司渊刘莹湖北医药学院基础医学院湖北医药学院武当特色中药研究湖北省重点实验室湖北医药学院胚胎干细胞研究湖北省重点实验室

探讨钩毛茜草素C（RuC）抑制胃癌的分子机制。选取AGS和MGC803细胞株作为细胞模型。用不同浓度的RuC处理细胞后，通过CCK-8法、实时无标记细胞分析技术（RTCA）和克隆形成实验检测RuC对胃癌细胞增殖能力的影响；透射电镜检测亚细胞结构... 详细信息

探讨钩毛茜草素C（RuC）抑制胃癌的分子机制。选取AGS和MGC803细胞株作为细胞模型。用不同浓度的RuC处理细胞后，通过CCK-8法、实时无标记细胞分析技术（RTCA）和克隆形成实验检测RuC对胃癌细胞增殖能力的影响；透射电镜检测亚细胞结构变化；免疫荧光技术检测LC3荧光聚点；吖啶橙染色法检测细胞内溶酶体状态；蛋白免疫印迹法检测自噬相关蛋白LC3II、P62的表达及溶酶体组织蛋白酶D（CTSD）的表达；SuperPred在线预测与RuC结合的靶点蛋白；通过分子对接分析RuC与CTSD的作用位点；采用靶点稳定性药物亲和反应实验检测RuC与CTSD的直接结合作用。结果发现，RuC在低浓度剂量下能够显著抑制胃癌细胞的增殖及克隆形成，RuC对AGS和MGC803细胞24 h半数抑制浓度分别为3.422、2.697 μmol·L-1。1.0、2.0、3.0 μmol·L-1RuC处理24 h后，AGS细胞克隆形成率分别为61.0%±1.5%、28%±0.5%、18.2%±0.5%，MGC803细胞克隆形成率分别为56.0%±0.5%、23.3%±1.0%、11.8%±1.0%，均明显减少。透射电镜检测显示RuC促进胃癌细胞自噬体增加；免疫荧光检测显示胃癌细胞LC3荧光聚点随RuC剂量增加。RuC上调胃癌细胞自噬相关蛋白LC3II、P62的表达。吖啶橙染色表明RuC可致溶酶体酸性环境改变。SuperPred在线预测发现CTSD是RuC的潜在靶点蛋白。蛋白免疫印迹分析发现RuC诱导胃癌细胞中CTSD的非活性前体表达上调。CTSD活性检测表明RuC可降低CTSD的活性。分子对接模拟发现RuC与CTSD的底物结合区域结合，与其中的Tyr205、Asp231氨基酸残基形成氢键。微量热泳动实验、靶点稳定性的药物亲和反应实验进一步确证RuC与CTSD具有直接结合作用。综上表明，RuC通过靶向结合下调CTSD表达而抑制溶酶体活性，进而诱导胃癌细胞自噬体积累。

关键词：钩毛茜草素C 胃癌 cathepsin D 自噬体自噬

通道振动频率对超临界正癸烷裂解流动换热影响的数值研究

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化工学报 2024年

作者：黄娜蒋云龙王东涵吴明婷蒋雪莉钟豫东北电力大学能源与动力工程学院华电新能源集团股份有限公司辽宁分公司

振动冷却通道内超临界正癸烷的裂解吸热流动过程因同时存在流场、温度场和物性场等多物理场间耦合作用，流动换热过程十分复杂。基于正癸烷裂解总包反应模型，对矩形振动通道内超临界正癸烷裂解流动换热过程进行数值研究，系统讨论通道... 详细信息

振动冷却通道内超临界正癸烷的裂解吸热流动过程因同时存在流场、温度场和物性场等多物理场间耦合作用，流动换热过程十分复杂。基于正癸烷裂解总包反应模型，对矩形振动通道内超临界正癸烷裂解流动换热过程进行数值研究，系统讨论通道振动频率对再生冷却通道流动换热性能的影响规律和作用机制。计算结果显示，通道振动会加强内部流体掺混，通道内二次流动随振动频率提高而增强，高频率振动引发的横向剪切对流体边界层产生扰动，使热侧近壁面边界层减薄，热壁的物理换热过程增强。然而，增强的物理换热降低了热壁表面正癸烷温度，使正癸烷裂解反应被推迟，化学热沉释放被延迟。不同振动频率下，裂解反应均在L/D>100处开始发生，在L/D=130处达到裂解反应速率最快。与静止通道相比，振动通道热壁表面温度、传热系数及热壁表面正癸烷质量分数均呈不同特征的周期分布。研究结果能够为运动通道内包含化学吸热反应的流动换热问题提供参考价值。

关键词：超临界正癸烷通道振动对流化学反应计算流体力学