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Cohen综合征并文献复习

中华妇幼临床医学杂志（电子版） 2020年第1期16卷 59-66页

作者：廖雄宇邱坤银覃丽君周小琳何展文中山大学孙逸仙纪念医院儿科广州510120

目的探讨VPS13B基因突变所致Cohen综合征患儿的临床特征及诊断特点,并进行相关文献复习,为Cohen综合征遗传咨询和诊断提供参考。方法选择2019年1月,于中山大学孙逸仙纪念医院儿科确诊为Cohen综合征的2例患儿(患儿1、2)为研究对象。采用... 详细信息

目的探讨VPS13B基因突变所致Cohen综合征患儿的临床特征及诊断特点,并进行相关文献复习,为Cohen综合征遗传咨询和诊断提供参考。方法选择2019年1月,于中山大学孙逸仙纪念医院儿科确诊为Cohen综合征的2例患儿(患儿1、2)为研究对象。采用回顾性分析方法,收集2例患儿的临床病例资料,并对其病史采集、相关检查结果进行分析。以“Cohen综合征”“Cohen syndrome”为关键词,检索在线人类孟德尔遗传数据库(OMIM)、PubMed数据库、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台、维普中文科技期刊数据库中Cohen综合征相关文献,检索时间设定为1973年1月1日至2019年1月1日。本研究符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求,并且征得受试儿家属(父亲、母亲及表叔)知情同意。结果①患儿1病史采集:男性,4岁3个月,主要临床表现为精神运动发育落后、小头畸形和身材矮小。相关检查结果:血常规检查结果提示中性粒细胞计数减少;听性脑干反应(ABR)检查提示左侧听觉传导通路损伤,双侧听觉反应阈值可疑范围;双眼视觉诱发电位(VEP)检查未见异常;脑电图正常;头颅MRI平扫提示双侧额部脑外间隙稍增宽;全脊柱正侧位X射线摄片提示右侧轻度髋发育不良伴右髋关节半脱位可能;腰椎轻度左侧弯,疑为双髋关节不对称所致;心电图、心脏彩色多普勒超声检查和染色体核型分析均未见异常。②患儿2病史采集结果:患儿1胞弟,男性,1岁4个月,亦表现为精神运动发育落后,小头畸形和身材矮小。相关检查结果:双耳ABR正常;VEP检查提示右眼F-VEP P2波潜伏期稍延迟,振幅正常;脑电图正常;头颅MRI平扫未见异常;全脊柱正侧位X射线摄片、心电图、心脏彩色多普勒超声检查和染色体核型分析均未见异常。③患儿1、2遗传性疾病大家系全外显子组检测提示,2例患儿均携带VPS13B基因2个杂合病理性突变,即VPS13B[8q22 NM_017890.4 Intron50 c.9259-1G>C][8q22 NM_017890.4 Exon57 c.11104_11105de1]基因突变,这2个基因突变位点目前均尚未见文献报道。结论Cohen综合征为一种罕见常染色体隐性遗传性疾病。临床上对于特殊面容、生长发育落后、高度近视、弱视和色素性视网膜病变伴中性粒细胞减少症的患儿,应考虑到Cohen综合征的可能性,并进行基因检测,以及时确诊Cohen综合征。

关键词： Cohen综合征 VPS13B基因精神发育迟滞语言发展障碍基因测定儿童

一例Wiedemann-Steiner综合征患儿的KMT2A移码变异分析

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中华医学遗传学杂志 2022年第6期39卷 630-633页

作者：吴若豪唐文婷邱坤银张旭孟哲中山大学孙逸仙纪念医院儿科广州510120 中山大学肿瘤防治中心分子诊断科广州510060

目的对1例Wiedemann-Steiner综合征(Wiedemann-Steiner syndrome,WDSTS)患儿的KMT2A基因进行变异分析,明确其可能的致病原因,为临床诊断提供依据。方法提取患儿及双亲外周血DNA,应用一家三口全外显子基因组测序法(trio-whole exome sequ... 详细信息

目的对1例Wiedemann-Steiner综合征(Wiedemann-Steiner syndrome,WDSTS)患儿的KMT2A基因进行变异分析,明确其可能的致病原因,为临床诊断提供依据。方法提取患儿及双亲外周血DNA,应用一家三口全外显子基因组测序法(trio-whole exome sequencing,trio-WES)检测相关基因变异,通过Sanger测序法验证检出的变异。并对其进行生物信息学预测。结果经trio-WES分析结果显示患儿KMT2A基因第27外显子检出c.10488dupG(***3498Thrfs*41)杂合移码变异,该变异为未见报道过的新变异(noval);经Sanger测序验证患儿父母均未检出该变异,属于新发变异(de novo)(PS2),且在主要人群基因频率数据库中均不存在(PM2)。c.10488dupG(***3498Thrfs*41)经MutationTaster变异预测软件预测,结果提示为有害变异(disease-causing);经HomoloGene系统分析KMT2A基因编码的KMT2A是一类修饰与早期发育相关基因表达的重要组蛋白修饰酶,其第3498位Leu在哺乳动物至无脊椎动物之间均高度保守,它的改变会导致编码蛋白完整性受损,进而影响蛋白功能(PP3);进一步通过BLAST系统分析,c.10488dupG变异导致编码蛋白第3498位Leu变为Thr,导致编码蛋白在第3539位即提前终止编码,最终引起多个参与组蛋白修饰和识别的关键结构域丢失,生物学活性丧失(PVS1+PM1)。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南,该变异判定为致病性变异(PVS1+PS2+PM1+PM2+PP3)。结论KMT2A基因c.10488dupG(***3498Thrfs*41)变异可能为该患儿罹患WDSTS的原因,KMT2A新致病变异的检出丰富了KMT2A基因的变异谱。

关键词： KMT2A基因 Wiedemann-Steiner综合征新发变异移码变异

儿童恶性血液病合并侵袭性真菌病的诊断和治疗进展

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新医学 2015年第4期46卷 205-211页

作者：邱坤银周敦华中山大学孙逸仙纪念医院儿科广州510120 中山大学

近年来由于强烈有效的化学治疗和造血干细胞移植,恶性血液病患儿的长期存活率已明显提高。化学治疗容易合并侵袭性真菌病(IFD),但目前IFD的诊断和治疗均存在局限性,因此恶性血液病合并IFD的发病率和病死率呈显著增加的趋势,其诊治问题... 详细信息

近年来由于强烈有效的化学治疗和造血干细胞移植,恶性血液病患儿的长期存活率已明显提高。化学治疗容易合并侵袭性真菌病(IFD),但目前IFD的诊断和治疗均存在局限性,因此恶性血液病合并IFD的发病率和病死率呈显著增加的趋势,其诊治问题已成为临床医师面临的重大挑战之一。该文就儿童恶性血液病合并IFD的诊断和治疗作一介绍,IFD的诊断方面主要介绍了病原菌的形态学检查、血清学检测、分子生物学检测、病理活组织检查及相关的影像学检查;IFD的治疗方面主要介绍了预防性治疗、经验性治疗、诊断驱动治疗和目标治疗,而对于难治或高危患儿,目前常采用免疫治疗。

关键词：儿童恶性血液病侵袭性真菌病诊断治疗

一例Say-Barber-Biesecker-Young-Simpson综合征患儿的KAT6B基因变异分析

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中华医学遗传学杂志 2021年第6期38卷 561-564页

作者：吴若豪唐文婷邱坤银李宇何展文中山大学孙逸仙纪念医院儿科广州510120 中山大学肿瘤防治中心分子诊断科广州510060

目的对1例Say-Barber-Biesecker-Young-Simpson综合征患儿的KAT6B基因变异进行分析,明确其可能的致病原因。方法提取患儿及双亲外周血DNA,应用全外显子基因组测序法检测相关基因变异,并通过Sanger测序法验证可疑变异,对其进行生物信息... 详细信息

目的对1例Say-Barber-Biesecker-Young-Simpson综合征患儿的KAT6B基因变异进行分析,明确其可能的致病原因。方法提取患儿及双亲外周血DNA,应用全外显子基因组测序法检测相关基因变异,并通过Sanger测序法验证可疑变异,对其进行生物信息学预测。结果全外显子基因组测序结果显示患儿KAT6B基因第13外显子存在c.2623C>T(***875Tyr)错义变异,该变异既往未见报道,且为新发(de novo)变异(PS2),在主要人群基因频率数据库中均不存在(PM2)。经PolyPhen-2、MutationTaster、PROVEAN等软件预测,均提示c.2623C>T(***875Tyr)变异为有害变异;同时经UCSF chimera及CASTp软件对编码蛋白3D结构进行建模及酶活性位点定位,发现该氨基酸的改变可影响编码蛋白原有的酶结合口袋空间大小,进而影响其与底物结合的能力,导致原有酶功能丧失(PP3)。根据美国医学遗传学与基因组学学会指南判定为可能致病变异(PS2+PM2+PP3)。结论KAT6B基因c.2623C>T(***875Tyr)变异可能为该患儿罹患Say-Barber-Biesecker-Young-Simpson综合征的原因。

关键词： KAT6B基因 Say-Barber-Biesecker-Young-Simpson综合征新发变异错义变异

一例LMNA基因新变异所致先天性肌营养不良症患儿的分析

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中华医学遗传学杂志 2021年第9期38卷 857-860页

作者：唐文婷吴若豪邱坤银张旭何展文中山大学肿瘤防治中心分子诊断科广州510060 中山大学孙逸仙纪念医院儿科广州510120

目的报告1例由LMNA基因错义变异所致的先天性肌营养不良症(congenital muscular dystrophy,CMD),并分析该错义变异的致病性。方法对患儿行肌肉活检术;肌肉组织行HE、免疫化学染色以及电镜检查以明确其临床诊断;同时提取患儿及其父母外... 详细信息

目的报告1例由LMNA基因错义变异所致的先天性肌营养不良症(congenital muscular dystrophy,CMD),并分析该错义变异的致病性。方法对患儿行肌肉活检术;肌肉组织行HE、免疫化学染色以及电镜检查以明确其临床诊断;同时提取患儿及其父母外周血中DNA物质,进行全外显组测序法(trio-whole exome sequencing,trio-WES)检测以明确肌病基因诊断,并通过Sanger测序法验证检出变异,对检出变异进行生物信息学预测。结果患儿肌肉活检组织在光镜和电镜下均可见大量的坏死肌纤维组织伴炎症细胞浸润;免疫组化显示Dysferlin呈阳性;结合其临床特点以先天性运动发育迟缓和肌酶升高为主,"CMD"临床诊断基本明确。家系trio-WES分析发现,患儿LMNA基因上第6外显子存在一个c.1072G>A(p.E358K)杂合错义变异,该变异国内外尚未见报道(PS2);在主要人群基因频率数据库中均不存在(PM2);该变异经多种变异预测软件预测结果均提示为有害变异(PP3);导致编码蛋白第358位氨基酸改变,影响调控中间丝蛋白形成的Filament功能域(aa:30-386)的功能(PM1)。根据美国医学遗传学和基因组学学会(ACMG)指南,判定该新发错义变异为可能致病性变异(PS2+PM1+PM2+PP3),可明确该患儿的基因诊断。结论LMNA基因c.1072G>A(p.E358K)可能为该患儿罹患CMD的致病原因,该结果可为患儿家系的遗传咨询和产前诊断提供依据。新的LMNA致病变异扩充了LMNA基因的变异谱。

关键词： LMNA基因先天性肌营养不良症新发变异错义变异

一例合并外耳发育不良的先天性糖基化障碍1y型患儿的SSR4基因变异分析

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中华医学遗传学杂志 2022年第7期39卷 727-730页

作者：吴若豪唐文婷邱坤银李晓娟何展文中山大学孙逸仙纪念医院儿科广州510120 中山大学肿瘤防治中心分子诊断科广州510060 中山大学孙逸仙纪念医院分子诊断科广州510120

目的探讨1例合并外耳发育不良的先天性糖基化障碍1y型(congenital disorder of glycosylation type 1y,CDG-1y)患儿的遗传学病因。方法采用家系全外显子测序法(trio-whole exome sequencing,trio-WES)检测相关基因的变异,通过Sanger测序法对候选变异进行验证,并对其致病性进行生物信息学预测。结果患者为男性,10岁,主要表现为智力障碍、小头畸形合并先天性外耳发育不良。trio-WES检测发现患儿携带X染色体SSR4基因第4外显子c.302dupC(p.Y102Lfs*2)半合子移码变异,既往未见报道。Sanger测序在患儿父母中均未发现同样的变异,故属于新发变异(de novo)(PS2);在主要人群基因频率数据库中均未收录(PM2)。多种软件预测结果均提示其为致病变异(PP3)。UCSF chimera软件分析提示,该变异可使SSR4蛋白空间结构严重变形,导致生物学功能的丧失(PVS1+PM1)。根据ACMG指南,判断为致病性变异(PVS1+PS2+PM1+PM2+PP3)。结论SSR4基因c.302dupC(p.Y102Lfs*2)可能为患儿罹患CDG-1y的原因。上述发现拓宽了SSR4基因的变异谱以及CDG-1y的表型谱。

关键词： SSR4基因新发变异移码变异先天性糖基化障碍病1y型外耳发育不良

支气管肺泡灌洗液宏基因组二代测序对儿童肺部感染的病原体诊断价值

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中华妇幼临床医学杂志（电子版） 2022年第5期18卷 562-568页

作者：廖雄宇邱坤银黄科黎阳徐宏贵方建培周敦华中山大学孙逸仙纪念医院儿童医学中心广州510120

目的探讨支气管肺泡灌洗液(BALF)宏基因组二代测序(mNGS)技术,对儿童肺部感染的病原体诊断价值。方法选择2019年2月至2020年5月,于中山大学孙逸仙纪念医院诊疗的28例疑似肺部感染患儿为研究对象。根据本研究采用的肺部感染诊断标准,将... 详细信息

目的探讨支气管肺泡灌洗液(BALF)宏基因组二代测序(mNGS)技术,对儿童肺部感染的病原体诊断价值。方法选择2019年2月至2020年5月,于中山大学孙逸仙纪念医院诊疗的28例疑似肺部感染患儿为研究对象。根据本研究采用的肺部感染诊断标准,将患儿分为观察组(n=22,确诊为肺部感染)和对照组(n=6,非肺部感染)。采用回顾性分析方法对患儿临床病例资料进行分析。采用mNGS与传统病原体检测方法,对患儿BALF进行病原体检测。采用秩和检验与χ^(2)检验,对2组患儿临床资料进行统计学比较;采用广义相加模型(GAM),对白细胞计数、血清C反应蛋白(CRP)水平分别与患儿BALF中mNGS病原体测序读数的关系进行分析;采用受试者工作特征(ROC)曲线,评估2种方法对儿童肺部感染的病原体诊断价值。本研究通过中山大学孙逸仙纪念医院医学伦理委员会批准(审批文号:SYSKY-2022-300-01)。所有患儿接受治疗前,由监护人签署知情同意书。结果①2组患儿年龄、男性及免疫功能缺陷患儿比例、体温、白细胞计数、中性粒细胞绝对计数、血清CRP及PCT水平、BALF mNGS及传统病原体检测阳性率、BALF mNGS及传统病原体检测报告所需时间、BALF mNGS病原体测序读数比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。②28例患儿中,mNGS检测患儿BALF的病原体阳性率为89.3%(25/28),高于传统病原体检测方法的17.9%(5/28),并且差异有统计学意义(χ^(2)=28.72,P<0.001)。③GAM分析显示,28例患儿的血常规白细胞计数与其BALF中mNGS病原体测序读数之间存在负线性关系(P<0.05);当血清CRP水平<60 mg/L时,患儿血清CRP水平随其BALF中mNGS病原体测序读数增加而增加。④BALF mNGS诊断儿童肺部感染的ROC-AUC为0.955(95%CI:0.893~1.000,P=0.180),高于传统病原体检测方法的0.508(95%CI:0.324~0.690,P=0.010),并且差异有统计学意义(Z=4.45,P<0.05)。结论BALF mNGS可为儿童肺部感染提供快速、准确的病原体诊断。患儿血常规白细胞计数和血清CRP水平,可作为评估抗感染效果的指标。

关键词：支气管肺泡灌洗液宏基因组高通量核苷酸序列分析呼吸道感染儿童

一例Ia型先天性糖基化障碍病患儿的PMM2基因变异分析

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中华医学遗传学杂志 2019年第4期36卷 314-317页

作者：吴若豪邱坤银李栋方李宇邓冰清罗向阳中山大学孙逸仙纪念医院儿科广州 510120

目的鉴定1例Ia型先天性糖基化障碍病(congenital disorders of glycosylation type 1a,CDG-1a)患儿PMM2基因的致病性变异。方法应用PCR技术扩增其PMM2基因的编码区及相关剪切位点序列,并对PCR产物进行直接测序。参考ESP及SNP数据库对结... 详细信息

目的鉴定1例Ia型先天性糖基化障碍病(congenital disorders of glycosylation type 1a,CDG-1a)患儿PMM2基因的致病性变异。方法应用PCR技术扩增其PMM2基因的编码区及相关剪切位点序列,并对PCR产物进行直接测序。参考ESP及SNP数据库对结果进行比对。利用protein BLAST系统分析突变氨基酸的跨种属保守性;利用PubMed BLAST CD-search系统分析PMM2蛋白结构缺失所丧失的蛋白功能域;用PolyPhen-2、SIFT及Mutation Taster软件对新变异进行功能预测。用全外显子基因组测序法明确患儿有无存在其他可疑变异。结果患儿携带PMM2基因c. 458_462delTAAGA(p. Ile153*)和c. 395T>C(p. Ile132Thr)复合杂合变异;患儿父亲携带c.458_462delTAAGA杂合变异,患儿母亲携带c.395T>C杂合变异。其中c. 458_462delTAAGA(p. Ile153*)为未报道过的新变异,经PubMed BLAST CD-search系统分析其编码的PMM2蛋白结构存在10个蛋白功能域的丧失,生物活性被严重破坏,预测为可能有害变异;c.395T>C(***132Thr)在SNP数据库有收录,经功能预测为可能有害变异。经全外显子基因组测序明确患儿除存在上述PMM2基因变异外不存在其他可疑变异。结论PMM2基因c. 458_462delTAAGA(***153*)和c.395T>C(***132Thr)复合杂合变异可能为患儿的致病原因,基因变异检测结果可以为家系的遗传咨询和产前诊断提供依据。

关键词： PMM2基因 Ia型先天性糖基化障碍病复合杂合变异移码变异

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IQSEC2无义变异所致X连锁精神发育迟缓患儿的基因分析

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中华医学遗传学杂志 2020年第8期37卷 823-827页

作者：吴若豪唐文婷邱坤银唐丹霞李晓娟罗向阳中山大学孙逸仙纪念医院儿科广州510120 中山大学肿瘤防治中心分子诊断科广州510060 中山大学孙逸仙纪念医院分子诊断科广州510120

目的:报道1例由IQSEC2基因变异所致的X连锁精神发育迟缓患儿,并分析IQSEC2基因的致病变异。方法:先证者为男性,1岁6月龄,以"精神发育迟缓伴双眼内斜视"为主要表现。提取患儿及其双亲外周血DNA物,应用全外显子基因组测序法检测相关基因变... 详细信息

目的:报道1例由IQSEC2基因变异所致的X连锁精神发育迟缓患儿,并分析IQSEC2基因的致病变异。方法:先证者为男性,1岁6月龄,以"精神发育迟缓伴双眼内斜视"为主要表现。提取患儿及其双亲外周血DNA物,应用全外显子基因组测序法检测相关基因变异,并通过Sanger测序法验证。对可疑变异进行生物信息学预测。结果:经全外显子基因组测序分析发现,患儿IQSEC2基因第12外显子存在一个c.3163C>T(***1055*)杂合无义变异,该变异为国内未见报道的新发变异。c.3163C>T(***1055*)变异经Mutation Taster、PROVEAN、SIFT等变异预测软件预测,结果均提示为有害变异,并经HomoloGene及BLAST系统分析IQSEC2基因编码蛋白第1055位Arg在哺乳动物及无脊椎动物中均高度保守,该氨基酸的提前终止编码可严重影响PH结构域(951-1085)的形成进而导致IQSEC2蛋白完整性严重破坏。同时经UCSF chimera软件对蛋白3D结构建模分析发现,该氨基酸的提前终止编码可导致编码蛋白结构中α螺旋、β折叠及无规卷曲等蛋白二级结构丧失,空间结构严重变形,原有功能丧失。结论:IQSEC2基因c.3163C>T(***1055*)变异可能为该患儿罹患X连锁精神发育迟缓的致病原因。

关键词： IQSEC2基因 X连锁全面发育迟缓病新发变异无义变异