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68Ga标记的新型FAP抑制剂的研发及其在肿瘤诊疗中的应用研究

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68Ga标记的新型FAP抑制剂的研发及其在肿瘤诊疗中的应用研究

作者：王胤文西南医科大学

学位级别：硕士

背景与目的:癌症相关成纤维细胞(CAFs)存在于肿瘤细胞间质当中,是一系列间质细胞包括基底膜细胞、毛细血管细胞、免疫细胞和不同种类的成纤维细胞的总称。成纤维细胞活化蛋白(FAP)是一种膜锚定肽酶,在癌症相关成纤维细胞中高度表达,同... 详细信息

背景与目的:癌症相关成纤维细胞(CAFs)存在于肿瘤细胞间质当中,是一系列间质细胞包括基底膜细胞、毛细血管细胞、免疫细胞和不同种类的成纤维细胞的总称。成纤维细胞活化蛋白(FAP)是一种膜锚定肽酶,在癌症相关成纤维细胞中高度表达,同时有助于不同癌症的进展和恶化预后。因此,FAP被认为是一个很有前途的靶点,可用于基于放射性核素的肿瘤诊断与治疗,以及与细胞外基质重塑相关的非恶性疾病的诊断。近年来,各种喹诺酮类的FAP抑制剂(FAPI)被开发出来,表现出对人和小鼠FAP的高特异性结合,并且符合预期的与相关细胞进行快速和几乎完全的内化作用。其中,一种名为UAMC1110的化合物在极低摩尔量下保持对FAP的高亲和力和高选择性,因此被认为是一种有效的FAP抑制剂。尽管如此,由于该化合物较差的体内分布特性以及分子本身缺乏的功能多样性,导致其无法满足于各类疾病诊断或治疗的需求。因此,目前UAMC1110更多的是在各类抑制剂中被用作FAP靶向部分,以此来可视化和量化组织中的FAP活性。在本项工作中,为了进一步提升FAP靶向分子探针的特异性以及药代动力学性质,我们报道了基于UAMC1110氨基衍生物的新型FAP抑制剂;并用聚乙二醇(PEG)和大位阻芳香基团作为修饰基团耦合双功能螯合剂DOTA,进一步将其与同位素镓-68络合,设计出多种正电子发射断层扫描(PET)示踪剂;然后对其进行了表征,以研究在临床前模型中的生物分布特性和肿瘤靶向性能。最后,我们从中获得了几种潜在的放射性配体Ga-P6、Ga-L2和Ga-L2-P6,这些化合物具有肿瘤高摄取以及在正常组织低摄取的性质,从而获得更高的靶与非靶器官的比值,有利于PET显像剂的潜在应用。方法:(1)化学合成多个基于UAMC1110氨基衍生物的FAP抑制剂,利用质谱(MS)表征并确认目标产物、HPLC确认目标化合物的化学纯度;(2)使用同位素镓-68对化合物进行放射性标记,通过HLB柱分离纯化标记化合物,然后测定各标记化合物的放射化学纯度以及体外稳定性;(3)培养FAP表达阳性的细胞U87MG(人恶性胶质母细胞瘤细胞),通过细胞摄取和细胞竞争抑制实验探究化合物特异性靶向FAP的能力;(4)同时,测定化合物的半数抑制浓度(IC),探究化合物对FAP的抑制能力;(5)利用分子对接实验模拟化合物对人FAP的结合模式,以此研究分子对FAP的亲和力;(6)选择SPF级BALB/c-n雄性裸鼠建立U87MG荷瘤小鼠实验模型,在该动物模型中进行了Micro-PET/CT显像以及生物分布研究,以研究化合物的肿瘤靶向能力以及药代动力学性质等;并且与目前临床前研究最为广泛的FAP抑制剂FAPI-04进行对比研究,初步评价本研究中的化合物用于肿瘤诊断、治疗的应用价值。结果:(1)质谱表征确定成功合成目标产物,并且通过HPLC/UV测定目标产物的化学纯度均超过95%。(2)使用Ga标记化合物,经过Radio-HPLC检测,所有Ga标记化合物的放射化学纯度均高于95%。(3)在体外稳定性测定中,将化合物于37℃下分别在生理盐水、人血清中孵育,2 h后经过Radio-HPLC检测其在两种介质中的放射性保留率均大于95%,表明所有Ga标记的化合物具有良好的体外稳定性。(4)IC值的测定和分子对接实验确定了化合物对FAP的特异性和亲和力,其中化合物P6、L2和L2-P6对FAP具有良好的亲和力,IC值为1.8～3.3 n M。(5)在基于细胞的竞争抑制实验中,FAP抑制剂FAPI-04作为阻断剂;实验结果显示添加阻断剂的实验组的细胞摄取显著低于未添加阻断剂的对照组,由此表明细胞对这些配体的吸收是由FAP介导的。(6)在Micro-PET/CT显像研究中,PEG修饰的化合物Ga-P6获得了良好的药代动力学性质,在肿瘤组织内快速穿透并具有清晰的肿瘤与背景对比度;在生物分布比较研究中,与Ga-P6相比,萘基修饰的化合物Ga-L2在荷瘤小鼠中表现出更显著的肿瘤摄取,其摄取值是同样条件下Ga-FAPI-04的10倍。值得注意的是,Ga-L2-P6的肿瘤摄取与Ga-L2相似,且获得了与Ga-P6相似的药代动力学性质,从而得到更高的肿瘤与正常器官的比值。结论:本研究合成了以成纤维细胞活化蛋白为靶点的新型PET示踪剂,并对其进行了体内外性质的研究。在靶向FAP的小分子中引入适当分子量的PEG,可以提高肿瘤摄取并优化药物的动力学性质。此外,结构中大位阻芳香基团的存在提高了药物对FAP的亲和力,同时也在很大程度上增加了肿瘤摄取。最后,该研究在FAPI小分子中联合引入PEG和位阻基团,将其作为一种新的结构修饰策略使得药物获得肿瘤高摄取、体内良好分布等优异性质。总之,基于上述分子修饰策略,本研究报道了几种潜在的靶向FAP的放射性示踪剂。

关键词：镓-68 FAP 聚乙二醇位阻基团 PET

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上市公司股权激励中的管理层自利行为研究

上市公司股权激励中的管理层自利行为研究

作者：王胤文燕山大学

学位级别：硕士

股权激励一直以来被认为是解决股东与管理层之间委托代理矛盾的关键措施，自2006年证监会颁布施行《上市公司股权激励管理办法(试行)》以来，我国上市公司陆续推出其股权激励计划，股权激励制度在我国得到了快速发展。但是我国上市公司... 详细信息

股权激励一直以来被认为是解决股东与管理层之间委托代理矛盾的关键措施，自2006年证监会颁布施行《上市公司股权激励管理办法(试行)》以来，我国上市公司陆续推出其股权激励计划，股权激励制度在我国得到了快速发展。但是我国上市公司在股权激励方案设计及实施过程中还存在许多问题，一些高管的天价薪酬引发社会各界的争议。本文从股权激励方案初始设计和实施两个角度对管理层自利行为的存在性进行检验，并对管理层自利行为的影响因素进行探究。首先，本文分析在股权激励方案初始设计阶段管理层自利行为的存在性及其影响因素。通过构建一个综合评分体系，对样本公司股权激励方案中的绩效考核指标和激励有效期进行评分，得出每个上市公司的综合得分，将上市公司的综合得分与理论得分进行比较，验证管理层在设计股权激励方案各项指标过程中存在自利行为，并采用事件研究法对结果进行了检验。接着，文章采用有序回归法分析在股权激励方案行权指标设计过程中影响管理层自利行为的主要因素，研究发现：独立董事占比、大股东持股比例以及管理层持股比例影响管理层自利行为。其次，本文运用现代博弈理论分析在实施股权激励方案过程中管理层是否存在自利行为。文章构建了大股东与管理层之间的博弈分析模型，通过构造双方的效用函数来分析大股东实施股权激励以及管理层自利行为的影响因素。研究证实：在实施股权激励方案过程中管理层同样可能存在自利行为，并且自利程度受上市公司成长性、大股东对管理层的监管力度、管理层的薪酬绩效敏感度和管理层持股比例的影响。最后，本文根据研究结果提出针对性建议和解决措施。在实践中既有助于进一步规范上市公司股权激励方案行权指标的设计，又能够对上市公司实施股权激励方案时弱化管理层自利行为起到积极的作用，从而在一定程度上有利于整个社会经济的发展。

关键词：大股东股权激励管理层自利行为博弈

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上市公司股权激励中管理层自利行为博弈分析

企业经济 2014年第12期33卷 135-139页

作者：李春玲王胤文高鹏燕山大学经济管理学院

管理层自利行为已成为影响股权激励实施效果的重大难题之一。文章应用现代博弈理论构建了大股东与管理层之间的博弈分析模型型,通过构造双方的效用函数来分析大股东实施股权激励以及管理层自利的影响因素。研究证实实:在股权激励方案实... 详细信息

管理层自利行为已成为影响股权激励实施效果的重大难题之一。文章应用现代博弈理论构建了大股东与管理层之间的博弈分析模型型,通过构造双方的效用函数来分析大股东实施股权激励以及管理层自利的影响因素。研究证实实:在股权激励方案实施过程中存在管理层自利行为为,并且自利程度受上市公司成长性、大股东对管理层的监管力度、管理层的薪酬绩效敏感度和管理层持股比例的影响,而大股东的股权激励偏好受激励方案产生的激励效应和福利效应大小的影响。研究结论对上市公司在实施股权激励方案时规避管理层自利行为具有重要的参考价值。

关键词：大股东股权激励管理层自利行为博弈

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农商行系电商的困境与出路

金融会计 2017年第3期 75-80页

作者：纪瑞朴王胤文中国人民银行丹东市中心支行

为应对互联网金融的冲击与挑战,近年来国内各大商业银行纷纷与电商平台跨界融合,并取得显著成效。农商行也紧随其后,自建电商平台或与第三方平台合作,但由于经营地域范围局限、产品种类单一、客户流量匮乏、用户体验较差等诸多短板,与... 详细信息

为应对互联网金融的冲击与挑战,近年来国内各大商业银行纷纷与电商平台跨界融合,并取得显著成效。农商行也紧随其后,自建电商平台或与第三方平台合作,但由于经营地域范围局限、产品种类单一、客户流量匮乏、用户体验较差等诸多短板,与主流电商、大型银行相比,农商行系电商发展依然举步维艰。因此,农商行需明确电商平台定位、打通线上线下、对接同业平台、相互导流,打破区域性短板制约,从而开辟互联网时代农商行转型发展之路。

关键词：农商行电子商务互联网+ 金融营销平台

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破解农商行系电商发展困局之道

当代金融家 2017年第1期 136-137页

作者：纪瑞朴王胤文中国人民银行丹东市中心支行

作为非专业的电商平台运营商,农商行如何有效地保证产品质量,对供货商进行筛选,已成为其经营电商平台的短板与挑战。随着电子商务从网络零售向供应链实时协同平台的过渡,农商行充分利用庞大的农村客户源、资金、金融产品设计及风险控制... 详细信息

作为非专业的电商平台运营商,农商行如何有效地保证产品质量,对供货商进行筛选,已成为其经营电商平台的短板与挑战。随着电子商务从网络零售向供应链实时协同平台的过渡,农商行充分利用庞大的农村客户源、资金、金融产品设计及风险控制经验等优势,以创新服务为着力点,搭建线上供应链金融系统,并逐渐打造成整合供应链金融业务各个环节的"一站式"

关键词：农商行电商平台平台运营商

靶向前列腺特异性膜抗原药物68Ga-SC691两种前列腺癌小鼠模型micro-PET/CT比较研究

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中华肿瘤防治杂志 2023年第1期30卷 7-13页

作者：蔡萍陈环宇王胤文刘楠陈跃周志军西南医科大学附属医院核医学科四川泸州646000 核医学与分子影像四川省重点实验室四川泸州646000 西南医科大学药学院四川泸州646000 西南医科大学核医学研究所四川泸州646000

目的比较分析靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)的新型特异性分子探针在不同放射生物模型中的特性,以寻求评估此类放射性药物的合理生物模型。方法采用人源性前列腺癌细胞LNCaP、22RV1对靶向PSMA诊断的药物68Ga-SC691进行体外细胞摄取内... 详细信息

目的比较分析靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)的新型特异性分子探针在不同放射生物模型中的特性,以寻求评估此类放射性药物的合理生物模型。方法采用人源性前列腺癌细胞LNCaP、22RV1对靶向PSMA诊断的药物68Ga-SC691进行体外细胞摄取内化实验,测定及比较分析2种细胞对68Ga-SC691的结合能力。采用SPF级别NOD/SCID鼠建立LNCaP、22RV1荷瘤鼠模型,经尾静脉注射68Ga-SC691后进行生物分布和小动物PET/CT成像研究,计算并比较肿瘤、肾脏、血液和各主要脏器的摄取值。结果体外结合实验显示,LNCaP细胞对68Ga-SC691的摄取高于22RV1细胞,在孵育2 h后,(46.01±2.43)%细胞摄取,22RV1细胞摄取为(2.20±0.58)%,t=22.62,P=0.000 1。小鼠体内分布结果表明,标记物主要经肾脏代谢,2种生物模型药代动力学特点类似,但在LNCAP荷瘤鼠肿瘤部位有更高的放射性摄取,在药物注射30 min时,其放射性摄取值在LNCaP模型中为(43.41±8.39)%ID/g,在22RV1模型中为(1.71±0.51)%ID/g,且显像效果优于使用22RV1模型。结论68Ga-SC691在生物模型LNCaP和22RV1中有不同程度的摄取,LNCaP模型对靶向PSMA前列腺癌显像评价效果优于22RV1模型,有利于PSMA靶向药物的开发与评价,利于后续临床工作的开展。

关键词：前列腺癌前列腺特异性膜抗原前列腺癌细胞生物模型

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社交金融:商业银行转型发展新路径

金融会计 2017年第4期 61-67页

作者：纪瑞朴王胤文王晓婷中国人民银行丹东市中心支行

社交金融因社交网络的迅速发展应运而生,它立足朋友圈、社交圈,通过微信、微博等展开"病毒式"传播,具有精准快速营销、应用场景融入生活等独特优势,不仅极大提升了金融业务推广速度,同时依托社交关系强化了信用约束效应,确保金融交易的... 详细信息

社交金融因社交网络的迅速发展应运而生,它立足朋友圈、社交圈,通过微信、微博等展开"病毒式"传播,具有精准快速营销、应用场景融入生活等独特优势,不仅极大提升了金融业务推广速度,同时依托社交关系强化了信用约束效应,确保金融交易的安全性。因此,商业银行有必要借助社交金融的特点与优势,探索互联网时代转型发展之路。本文在分析国内外社交金融发展模式的基础上,总结了社交金融基本特征,指出我国商业银行发展社交金融面临的短板与问题,并提出改进思路与策略。

关键词：商业银行社交金融互联网+ 金融生态圈

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社交金融：商业银行转型发展新路径

国际金融 2017年第2期 24-28页

作者：纪瑞朴王胤文王晓婷中国人民银行丹东市中心支行

社交金融因社交网络的迅速发展应运而生,它立足朋友圈、社交圈,通过微信、微博等展开"病毒式"传播,具有精准快速营销、应用场景融入生活等独特优势,不仅极大提升了金融业务的推广速度,同时依托社交关系强化了信用约束效应,确保了金融交... 详细信息

社交金融因社交网络的迅速发展应运而生,它立足朋友圈、社交圈,通过微信、微博等展开"病毒式"传播,具有精准快速营销、应用场景融入生活等独特优势,不仅极大提升了金融业务的推广速度,同时依托社交关系强化了信用约束效应,确保了金融交易的安全性。因此,商业银行有必要借助社交金融的特点与优势,探索互联网时代转型发展之路。本文在分析国内外社交金融发展模式的基础上,总结了社交金融基本特征,指出了我国商业银行发展社交金融面临的短板与问题,并提出了改进思路与策略。

关键词：商业银行社交金融互联网+ 金融生态圈

基于化学强化的连续流类颗粒污泥工艺中试研究

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水处理技术 2025年第1期51卷 128-132+138页

作者：朱榕鑫王胤吴嘉利赵志勇中国市政工程西南设计研究总院有限公司中交集团城乡水环境技术研发中心四川省黄河流域城乡水系统工程技术研究中心

采用絮凝强化连续流类颗粒污泥工艺对四川省某乡镇污水厂进行了生产性改造试验研究，基于侧流运行模式，评估了该工艺对于进水浓度低、水质和水量波动大的适应性、最佳运行参数和实际处理效果。研究发现，通过复合絮凝剂的投加，污泥的... 详细信息

采用絮凝强化连续流类颗粒污泥工艺对四川省某乡镇污水厂进行了生产性改造试验研究，基于侧流运行模式，评估了该工艺对于进水浓度低、水质和水量波动大的适应性、最佳运行参数和实际处理效果。研究发现，通过复合絮凝剂的投加，污泥的自聚集和颗粒化特性逐渐显现，菌胶团的宏观粒径以及颗粒密度显著增大，当系统污泥浓度控制在7～8 g/L时，污泥粒径可稳定维持在200μm，相较于传统絮状污泥，沉降性能得以大幅提高。当回流比为200%，溶解氧控制在1～2 mg/L，采用5 mg/L CPAM+60 mg/L PAC的絮凝剂复配组合时，出水COD、NH3-N、TN、TP平均浓度分别为25.84、0.55、9.01、0.11 mg/L，均满足《四川省岷江、沱江流域水污染物排放标准》（DB 51/2311-2016）要求。

关键词：颗粒污泥连续流低浓度乡镇污水提标改造絮凝强化