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SD大鼠和Beagle犬口服或注射环黄芪醇的药代动力学研究

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中国医药工业杂志 2023年第5期54卷 779-784,804页

作者：王现珍姚景春王恩力肖贺许晓丽姚庆强鲁南制药集团股份有限公司山东临沂273400 中药制药共性技术国家重点实验室山东临沂273400 济宁医学院山东济宁272067

建立了UPLC-MS/MS法检测SD大鼠和Beagle犬血浆中环黄芪醇(1)的含量,以20(S)-原人参二醇为内标,采用甲醇沉淀蛋白。并设计了SD大鼠和Beagle犬口服或注射1的体内试验以考察1的药代动力学行为。将24只SD大鼠随机分成4组,分别灌胃1、3、10 m... 详细信息

建立了UPLC-MS/MS法检测SD大鼠和Beagle犬血浆中环黄芪醇(1)的含量,以20(S)-原人参二醇为内标,采用甲醇沉淀蛋白。并设计了SD大鼠和Beagle犬口服或注射1的体内试验以考察1的药代动力学行为。将24只SD大鼠随机分成4组,分别灌胃1、3、10 mg/kg剂量的1混悬液,或静脉注射1 mg/kg的1注射液。结果显示,SD大鼠口服1、3、10 mg/kg的1混悬液在0.5 h左右达峰,半衰期在0.83~0.93 h,AUC_(0→t)分别为190、602、1 818 μg·L^(-1)·h,血浆暴露量与给药剂量呈线性比例增加,口服生物利用度为29.4%。将12只Beagle犬随机分成2组,分别灌胃30 mg/kg剂量的1混悬液,或静脉注射1 mg/kg的1注射液。结果显示,Beagle犬口服30 mg/kg的1混悬液在0.75 h达峰,半衰期为1.26 h,消除速度稍慢于SD大鼠,AUC_(0→t)为110 μg·L^(-1)·h,口服生物利用度为0.5%。本研究首次对比了1混悬液在SD大鼠和Beagle犬体内的药代动力学特征,为该药物的进一步研究提供了参考依据。

关键词：环黄芪醇生物利用度 UPLC-MS/MS 药动学

UPLC-MS/MS法检测大鼠血浆中新利司他杂质A的含量及其在药代动力学中的应用

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药物分析杂志 2022年第4期42卷 637-642页

作者：王现珍姚景春许晓丽张贵民鲁南制药集团股份有限公司临沂273400 中药制药共性技术国家重点实验室临沂273400

目的:建立超高效液相色谱-串联质谱法(UPLC-MS/MS)检测大鼠血浆内新利司他杂质A(2-[[(十六烷氧基)羰基]氨基]-5-甲基苯甲酸)含量的方法以及该方法在药代动力学中的应用。方法:大鼠含药血浆以奥利司他为内标,用乙腈沉淀蛋白,10000 r·min... 详细信息

目的:建立超高效液相色谱-串联质谱法(UPLC-MS/MS)检测大鼠血浆内新利司他杂质A(2-[[(十六烷氧基)羰基]氨基]-5-甲基苯甲酸)含量的方法以及该方法在药代动力学中的应用。方法:大鼠含药血浆以奥利司他为内标,用乙腈沉淀蛋白,10000 r·min^(-1)离心10 min,吸取上清液150μL,加入四氢呋喃10μL,混匀后进样分析。采用Hypersil GOLD(50 mm×2.1 mm,1.9μm)色谱柱,以0.1%甲酸乙腈-0.1%甲酸水(82∶18)为流动相,流速为0.5 mL·min^(-1),柱温为30℃;质量检测器使用ESI离子源,正离子模式检测,待测物杂质A及内标奥利司他用于定量的母→子离子对分别为m/z 420.3→160.3、m/z 496.4→319.3。结果:新利司他杂质A质量浓度在0.0200~10.0 mg·L^(-1)范围内呈良好的线性关系。稳定性、准确度的RE均在0.1%~6.3%范围内,精密度、回收率、基质效应的RSD均在3.8%以下。在大鼠灌胃低(20 mg·kg^(-1))、中(80 mg·kg^(-1))、高(320 mg·kg^(-1))3个剂量新利司他杂质A混悬液的药代动力学实验中,血浆中新利司他杂质A的最高血药浓度(C_(max))仅为12.1 mg·L^(-1),3个剂量组的AUC分别为22.2、64.9、85.0 mg·L^(-1)·h;血浆暴露量虽随剂量增加而增加,但是增加倍数小于剂量增加倍数。3个剂量组的达峰时间(T_(max))在2.6~3.0 h,消除半衰期(t_(1/2z))在3.08~3.85 h,吸收、消除过程类似。结论:本文建立了超高效液相色谱-串联质谱法测定大鼠血浆内新利司他杂质A含量的方法。大鼠灌胃新利司他杂质A混悬液,在20~320 mg·kg^(-1)剂量范围内吸收入血的量比较少,血浆暴露量小于剂量相关线性增加,口服带来的安全性问题有限。

关键词：新利司他 2-[[(十六烷氧基)羰基]氨基]-5-甲基苯甲酸高效液相-串联质谱奥利司他药代动力学大鼠血浆肥胖脂肪酶

基于血清代谢组学的荆防合剂干预慢性自发性荨麻疹发病机制研究

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中国中药杂志 2022年第20期47卷 5488-5493页

作者：肖贺程国良李冰王现珍孔冉冉潘丽红张贵民中药制药共性技术国家重点实验室山东临沂276006 北京中医药大学中医学院北京100029 鲁南制药集团股份有限公司新药药理中心山东临沂273400

为了阐明荆防合剂治疗慢性荨麻疹的效果及作用机制,并考察慢性荨麻疹对血液内源性代谢物代谢紊乱的调控作用,将小鼠随机分为正常组、模型组、荆防合剂组,造模及给药持续21 d。利用超高效液相色谱-四极杆/静电场轨道阱高分辨质谱联用(UHP... 详细信息

为了阐明荆防合剂治疗慢性荨麻疹的效果及作用机制,并考察慢性荨麻疹对血液内源性代谢物代谢紊乱的调控作用,将小鼠随机分为正常组、模型组、荆防合剂组,造模及给药持续21 d。利用超高效液相色谱-四极杆/静电场轨道阱高分辨质谱联用(UHPLC-ESI-QE-Orbitrap-MS)代谢组学技术,测定小鼠血清中内源性小分子物质变化。分析小鼠血清内源性代谢产物的变化规律,寻找潜在的生物标志物。结果显示,荆防合剂可以对其中16个生物标志物进行调控,主要包括牛磺酸(taurine)、谷氨酸(glutamate)、琥珀酸(succinic acid)、二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid)、花生四烯酸(arachidonic acid)等。通过MetaboAnalyst进行代谢通路分析,将P<0.01作为潜在的关键代谢通路,共有10条代谢通路与荆防合剂治疗慢性荨麻疹密切相关,包括谷氨酸代谢,牛磺酸和亚牛磺酸代谢,精氨酸和脯氨酸代谢,花生四烯酸代谢,三羧酸循环,不饱和脂肪酸的生物合成,谷胱甘肽代谢,苯丙氨酸代谢,丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢,丁酸代谢。其中谷氨酸代谢、丁酸代谢涉及的代谢通路较多。因此推测荆防合剂对荨麻疹模型小鼠血清造成紊乱的相关代谢通路具有平衡调节作用,对荨麻疹小鼠体内代谢差异物有向正常水平回调的趋势。这为从内源性代谢物和体内代谢通路的角度研究荆防合剂的作用机制提供了依据。同时,该文探究的内源性物质可作为预防荨麻疹的重要生物标志物。

关键词：荆防合剂慢性荨麻疹内源性代谢物代谢组学通路分析

半夏白术天麻汤对自发性高血压大鼠左心室肥厚的影响

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中国中西医结合杂志 2010年第10期30卷 1061-1066页

作者：蒋嘉烨王现珍罗珊珊王勋卞卡可燕上海中医药大学教学实验中心上海201203 上海高校一氧化氮与炎症医学研究院美国德克萨斯大学休斯顿医学院综合生物及药理学系德克萨斯大学分子医学研究所休斯顿TX77030

目的探讨自发性高血压大鼠(spontaneous hypertensive rat,SHR)肥厚心肌肾素-血管紧张素系统(renin angiotensin system,RAS)的改变,并观察不同时期半夏白术天麻汤对其血流动力学和RAS中各因子mRNA的影响。方法将54只6周龄SHR分为3组:... 详细信息

目的探讨自发性高血压大鼠(spontaneous hypertensive rat,SHR)肥厚心肌肾素-血管紧张素系统(renin angiotensin system,RAS)的改变,并观察不同时期半夏白术天麻汤对其血流动力学和RAS中各因子mRNA的影响。方法将54只6周龄SHR分为3组:半夏白术天麻汤治疗组、卡托普利对照组及SHR组,每组18只;药物分别溶于蒸馏水中,大鼠灌胃至24周龄,停药后继续观察到32周龄。SHR组和血压正常的Wistar-Kyoto大鼠(Wistar-Kyoto rats,WKY)灌服等量的蒸馏水,各组在18、24和32周龄时分3批处理。处理期间颈动脉插管测量血流动力学指标,观察病理学切片,Real-time PCR检测血管紧张素原(angiotensin,AGT)、血管紧张素转换酶(angiotensin-converting,ACE)、血管紧张素转换酶2(angiotensin-converting2,ACE2)mRNA的表达。结果与WKY组比较,同周龄SHR在18周龄、24周龄和32周龄时动脉压和左室质量指数均显著升高(P<0.01),血流量差异无统计学意义,心电图平均周期速率较高(P<0.05),AGT和ACE mRNA表达均较高(P<0.01),而在18周龄、24周龄时ACE2mRNA表达较低(P<0.01)。半夏白术天麻汤组在18周龄和24周龄时均可显著降低动脉压(P<0.05),改善心肌结构,在24周龄时显著降低左室质量指数(P<0.05),在18、24和32周龄时AGT、ACE显著降低和ACE2mRNA的表达显著升高(P<0.05)。结论 SHR肥厚心肌中RAS发生变化,这可能是导致高血压左心室肥厚的分子机制之一。应用半夏白术天麻汤可改善血流动力学指标,调节RAS进而降低动脉压。

关键词：自发性高血压大鼠半夏白术天麻汤肾素-血管紧张素系统左心室肥厚

枸橼酸莫沙必利注射液促小鼠胃肠动力作用及大鼠药代动力学研究

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药品评价 2022年第3期19卷 149-153页

作者：王现珍冯芹张成兰张贵民国家手性制药工程技术研究中心鲁南制药集团股份有限公司山东临沂273400

目的:研究枸橼酸莫沙必利注射液对小鼠胃肠动力的促进作用以及药代动力学特点,并与口服制剂进行比较,为注射制剂的开发提供科学依据。方法:正常小鼠胃肠动力实验分为正常组、溶媒组、两个注射剂量组(0.1、0.2 mg/kg)和两个灌胃剂量组(1... 详细信息

目的:研究枸橼酸莫沙必利注射液对小鼠胃肠动力的促进作用以及药代动力学特点,并与口服制剂进行比较,为注射制剂的开发提供科学依据。方法:正常小鼠胃肠动力实验分为正常组、溶媒组、两个注射剂量组(0.1、0.2 mg/kg)和两个灌胃剂量组(1、2 mg/kg);阿托品致胃肠动力障碍小鼠试验分为正常组、模型组、溶媒组、三个剂量注射组(0.015、0.05、0.15 mg/kg)和一个灌胃组(2 mg/kg)。正常和胃肠动力障碍试验各组小鼠给药后30 min灌胃活性炭混悬液,再过30 min后通过测量小肠总长度和碳末在肠内推进距离,计算小肠推进百分比(%);再剪下胃,称胃全质量和胃净质量,计算胃内残留率。药代动力学试验,20只雄性SD大鼠随机分为三个剂量注射组(0.25、0.75、2.5 mg/kg)和一个灌胃组(2.5 mg/kg)。注射组分别在给药前和给药后2 min、10 min、30 min、1 h、2 h、3 h、6 h、12 h采集血液,灌胃组分别在给药前和给药后5 min、15 min、30 min、1 h、2 h、3 h、6 h、12 h采集血液,离心分离血浆,UPLC-MS/MS法测定血浆内莫沙必利的含量。结果:正常小鼠胃肠动力试验中,静脉注射0.1、0.2 mg/kg剂量的枸橼酸莫沙必利,在提高小肠推进率、降低胃内残留方面的作用效果与灌胃1、2 mg/kg剂量相当。胃肠动力障碍小鼠试验中,静脉注射0.015 mg/kg剂量,作用效果与灌胃2 mg/kg剂量相当,并且随着注射剂量的增加,提高小肠推进率和降低胃内残留的作用越显著。药代动力学结果显示,大鼠静脉注射0.25、0.75、2.5 mg/kg剂量和灌胃2.5 mg/kg剂量的枸橼酸莫沙必利,血浆内枸橼酸莫沙必利的AUC_((0-t))分别为57.7、152、541和32.2 μg·L^(-1)·h^(-1),C_(max)分别为183、448、1 621和12.0 μg/L。静脉注射组的C_(max)、AUC_((0-t))均呈剂量相关线性增加,灌胃组暴露量与静脉低剂量相当,最高血药浓度远低于静脉注射低剂量组,生物利用度为4.45%。结论:静脉注射枸橼酸莫沙必利能达到十至百倍剂量灌胃给药方式的作用效果,与口服给药相比具有起效剂量低,起效快等特点,具有一定的临床开发价值。

关键词：枸橼酸莫沙必利胃肠动力药代动力学超高效液相-串联质谱生物利用度阿托品小鼠,近交ICR

自发性高血压大鼠高血压进程中心肌血管紧张素转换酶的变化及卡托普利干预作用

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中国药理学与毒理学杂志 2013年第6期27卷 954-958页

作者：蒋嘉烨王现珍栗源卞卡可燕上海中医药大学教学实验中心上海201203 上海高校一氧化氮与炎症医学研究院上海201203 Department of Integrative Biology and Pharmacology Institute of Molecular MedicineUniversity of Texas Medical Schoolhoustonusa77030

目的探讨自发性高血压大鼠(SHR)肥厚心肌中血管紧张素转换酶(ACE)和ACE2的改变及卡托普利的作用。方法 7周龄SHR大鼠,ig给予卡托普利3.375 g·kg-1,每天1次,连续17周,至24周龄。分别于18,24和32周龄测血压、左心室质量指数(LVMI);实时PC... 详细信息

目的探讨自发性高血压大鼠(SHR)肥厚心肌中血管紧张素转换酶(ACE)和ACE2的改变及卡托普利的作用。方法 7周龄SHR大鼠,ig给予卡托普利3.375 g·kg-1,每天1次,连续17周,至24周龄。分别于18,24和32周龄测血压、左心室质量指数(LVMI);实时PCR法检测ACE mRNA和ACE2mRNA的表达,ELISA法检测ACE和ACE2蛋白的表达。结果从18到32周龄,SHR模型组和正常Wistar-Kyoto(WKY)大鼠组的血压和LVMI基本无变化。与同龄WKY大鼠相比,SHR血压和LVMI均显著升高(P<0.01)。给予卡托普利3.375 g·kg-1,可显著降低血压(18和24周龄)和LVMI(24周龄)(P<0.05),停药后作用消失。与18周龄的SHR相比,32周龄的SHR心肌ACE mRNA与ACE2 mRNA及蛋白比值显著升高(P<0.01)。与同龄WKY大鼠相比,24和32周龄的SHR ACE mRNA与ACE2mRNA比值显著升高(P<0.01);18,24和32周龄时,其蛋白比值显著升高(P<0.01)。SHR给予卡托普利,18,24和32周龄时心肌ACE mRNA与ACE2 mRNA及蛋白比值均显著降低(P<0.05),其mRNA比值由5.42±0.82,37.44±6.76和71.73±4.30分别降低到1.45±0.09,15.40±2.62和6.82±2.84,其蛋白比值由4.61±0.29,5.76±0.93和6.13±0.23分别降低到2.94±0.23,3.02±0.07和2.79±0.10。结论 SHR肥厚心肌中ACE和ACE2表达失衡,卡托普利通过激活ACE2 mRNA及蛋白表达而调节ACE与ACE2的比值,说明其可能通过改善ACE与ACE2的比值从而减轻高血压及其左心室肥厚。

关键词：血管紧张素转换酶肾素-血管紧张素系统卡托普利大鼠,近交SHR

半夏白术天麻汤对自发性高血压大鼠血管内皮功能的影响

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中国中西医结合杂志 2011年第6期31卷 811-815页

作者：王现珍蒋嘉烨罗珊珊王勋陆家凤卞卡可燕上海中医药大学教学实验中心上海201203 上海高校一氧化氮与炎症医学研究院上海201203 美国德克萨斯大学休斯顿医学院综合生物及药理学系德克萨斯大学分子医学研究所休斯顿tx77030

目的探讨半夏白术天麻汤（Banxia Baizhu Tianma Decoction,BBTD）对自发性高血压大鼠（spontaneous hypertensive rats,SHR）高血压发展进程中的血管内皮功能修复作用及其机制。方法 54只SHR随机分为3组：空白组、半夏白术天麻汤组和... 详细信息

目的探讨半夏白术天麻汤（Banxia Baizhu Tianma Decoction,BBTD）对自发性高血压大鼠（spontaneous hypertensive rats,SHR）高血压发展进程中的血管内皮功能修复作用及其机制。方法 54只SHR随机分为3组：空白组、半夏白术天麻汤组和卡托普利组,7~24周给予半夏白术天麻汤[生药4.32g/（kg.d）]和卡托普利[3.375g/（kg.d）],停药观察至32周。另取18只对应周龄的WKY大鼠作为空白对照组。18、24和32周时分别采用颈动脉插管测定大鼠血压值,离体血管环检测肠系膜上动脉乙酰胆碱（ACh）浓度依赖性舒张功能;Griess和FRAP法分别测定血清NO2-水平和总抗氧化能力;实时定量荧光PCR（Real-timePCR）检测动脉组织IL-1、IL-6及iNOS mRNA的表达。结果半夏白术天麻汤组在18、24时均可显著降低SHR的血压及血清中NO2-浓度（P〈0.05）,在18周龄时,增加SHR的总抗氧化能力（P〈0.01）,在24周龄时显著增加SHR肠系膜上动脉的舒张功能,在18、24和32周龄时,显著降低IL-1 mRNA的表达（P〈0.05）,在32周龄时显著降低IL-6及iNOS mRNA表达（P〈0.01）。卡托普利在18和24周龄时均可显著降低SHR的动脉压（P〈0.05）,在18周龄时,显著增加SHR血清的总抗氧化能力（P〈0.01）,但在18周龄、24周龄和32周龄时都不能增加SHR肠系膜上动脉的舒张功能和调节NO2-浓度,在24和32周龄时显著降低iNOSmRNA表达（P〈0.01）,在32周龄时降低IL-1及IL-6 mRNA的表达（P〈0.01）。结论半夏白术天麻汤在降血压方面与卡托普利类似,但在改善SHR肠系膜上动脉内皮功能方面效果显著,该作用可能与其抑制iN-OS和IL-1表达,改善血管微环境的氧化应激状态有关。

关键词：内皮功能氧化应激半夏白术天麻汤自发性高血压

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替比培南匹酯颗粒的制备及体内外评价

中南药学 2023年第7期21卷 1809-1814页

作者：赵伟刘阿利张贵民王现珍韩美娟鲁南贝特制药有限公司药物新制剂研发山东省工程研究中心山东临沂276000

目的制备替比培南匹酯颗粒并测定其体外溶出曲线,考察其在Beagle犬体内的药动学特征。方法先用湿法制粒制备含药内核颗粒,再用流化床进行底喷包衣,考察不同包衣层(隔离层、掩味层、矫味层)增重对产品体外溶出的影响,确定各层最佳增重;... 详细信息

目的制备替比培南匹酯颗粒并测定其体外溶出曲线,考察其在Beagle犬体内的药动学特征。方法先用湿法制粒制备含药内核颗粒,再用流化床进行底喷包衣,考察不同包衣层(隔离层、掩味层、矫味层)增重对产品体外溶出的影响,确定各层最佳增重;采用正交实验法确定掩味层中各包衣组分(乙基纤维素水分散体、尤特奇NE30、羟丙基甲基纤维素E6)的最佳比例;以替比培南匹酯颗粒为参比制剂,进行体外溶出行为和Beagle犬体内药动学对比实验。结果自制制剂和参比制剂体外溶出行为相似,在犬体内的AUC_(0~∞)、t_(max)和C_(max)分别为(4678±652)和(4215±897)h·μg·L^(-1)、(1.5±0.55)和(1.17±0.41)h、(1838±179)和(1915±402)μg·L^(-1),差异均无统计学意义(P>0.05)。以AUC_(0~t)计算得自制制剂的相对生物利用度为(118.67±14.57)%。结论本文研究出的替比培南匹酯颗粒处方工艺可行,质量稳定,与参比制剂相似,可为其仿制研究提供依据。

关键词：替比培南匹酯湿法制粒流化床底喷包衣体外溶出药动学

连翘苷元对四氯化碳大鼠急性肝损伤的保护作用

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中国药理学通报 2015年第3期31卷 426-430页

作者：冯芹夏文凯王现珍宋洪运姚景春鲁南制药集团新药药理中心、中药制药共性技术国家重点实验室药效学研究中心山东临沂273400

目的探讨连翘苷元对四氯化碳(CCl4)所致急性肝损伤的保护作用。方法用CCl4诱导化学性急性肝损伤模型,测定血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)水平;肝脏组织切片,苏木精-伊红(HE)染色,光镜观察病理... 详细信息

目的探讨连翘苷元对四氯化碳(CCl4)所致急性肝损伤的保护作用。方法用CCl4诱导化学性急性肝损伤模型,测定血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)水平;肝脏组织切片,苏木精-伊红(HE)染色,光镜观察病理学改变;用试剂盒测定肝组织中SOD、GSH-Px和GSH的活性及脂质过氧化产物MDA含量。ELISA法检测血清中TNF-α、IL-8含量。结果在CCl4诱导的大鼠急性肝损伤模型中,连翘苷元(0.05、0.15、0.5mg·kg-1,sc)明显降低血清ALT、AST和TBIL水平;明显改善肝脏病理组织状况;连翘苷元(0.05、0.15、0.5 mg·kg-1,sc)明显降低CCl4诱导的急性肝损伤大鼠的肝组织匀浆中MDA的含量,明显增加SOD、GSH-Px和GSH的活性。连翘苷元(0.15、0.5 mg·kg-1,sc)明显降低TNF-α、IL-8含量。结论连翘苷元对CCl4诱导大鼠急性肝损伤具有保护作用,该作用与其增加肝组织中抗氧化酶的活性、降低脂质过氧化水平、降低TNF-α、IL-8等促炎因子水平有关。

关键词：连翘苷元急性肝损伤四氯化碳抗氧化脂质过氧化细胞因子