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基于STAT3转录调节的筛药模型的建立

中国药理学通报 2002年第1期18卷 103-106页

作者：刘卫京吕秋军温利青郭绍明陈媛媛军事医学科学院放射医学研究所北京100850

目的　依据造血生长因子信号转导途径中重要转录因子STAT3的转录调节作用建立基于报告基因的靶向STAT3转录调节的筛药模型 ,用此模型筛选具有G CSF样活性的化合物。方法　构建诱导性表达载体 pTKS3 CAT并转染入表达G CSF受体的NFS 6 0... 详细信息

目的　依据造血生长因子信号转导途径中重要转录因子STAT3的转录调节作用建立基于报告基因的靶向STAT3转录调节的筛药模型 ,用此模型筛选具有G CSF样活性的化合物。方法　构建诱导性表达载体 pTKS3 CAT并转染入表达G CSF受体的NFS 6 0不依赖细胞 ,筛选报告基因CAT表达受rhG CSF诱导的阳性克隆 ,采用ELISA法检测化合物对CAT表达活性的影响。同时 ,对模型的特异性和灵敏性进行检测。结果　在转染有重组质粒的NFS 6 0不依赖细胞中 ,CAT表达受rhG CSF诱导并呈剂量依赖关系 ,EC50 等于 0 0 44nmol·L-1,而rhEPO不能诱导CAT表达。结论　以上模型的CAT基因表达活性能够被其特异性配体强诱导表达 ,利用此模型在 96孔板上用ELISA法测定CAT基因的诱导表达水平可筛选具有G CSF样活性的化合物。

关键词： STAT3 G-CSF 药物筛选模型报告基因

白藜芦醇及其衍生物抗乙型肝炎病毒体外实验研究

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中国药学杂志 2005年第24期40卷 1904-1906页

作者：周侠吕秋军王林叶棋浓温利青张敏军事医学科学院放射与辐射医学研究所北京100850 军事医学科学院生物工程研究所北京100850

目的探讨白藜芦醇(resveratrol,反式3,4′,5-三羟基-二苯乙烯)及其衍生物体外抗乙型肝炎病毒(HBV)的作用,及相关的量效关系与构效关系。方法将白藜芦醇及其衍生物作用于HepG2．2．15细胞系,MTT法检测样品对HepG2．2．15细胞的毒性,E... 详细信息

目的探讨白藜芦醇(resveratrol,反式3,4′,5-三羟基-二苯乙烯)及其衍生物体外抗乙型肝炎病毒(HBV)的作用,及相关的量效关系与构效关系。方法将白藜芦醇及其衍生物作用于HepG2．2．15细胞系,MTT法检测样品对HepG2．2．15细胞的毒性,ELISA法检测细胞上清中HBsAg,HBeAg的变化,实时荧光定量PCR法检测细胞与其上清中总HBV DNA含量,流式细胞仪检测白藜芦醇时HepG2．2．15的凋亡作用,进行综合评价。结果白藜芦醇对抑制HepG2．2．15细胞分泌HBsAg,HBeAg治疗指数(TI)分别为(3．26±0．39),(2．91±0．12);在低毒或无毒浓度(0．11 mol·L-1)下降低DNA拷贝数;呈浓度依赖性诱导 HepG2．2．15细胞凋亡。结论白藜芦醇及其衍生物在体外有一定的抗乙型肝炎病毒作用,可能是通过抑制HBV DNA复制, 诱导感染HBV的HepG2．2．15细胞凋亡而发挥抗病毒活性。综合评价白藜芦醇及其衍生物的活性,即白藜芦醇苷(Rn1)、甲氧基取代羟基的苷[4′-甲氧基-3,3′,5-二苯乙烯-3-葡萄糖苷(Rn3)]效果较好。

关键词：白藜芦醇乙型肝炎病毒构效

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白藜芦醇的辐射防护及其分子机理的研究

中华放射医学与防护杂志 2004年第1期24卷 21-22页

作者：吕秋军温利青张敏郭绍明陈媛媛吴祖泽北京放射医学研究所 100850

目的　研究白藜芦醇 (RES)对受照射小鼠的辐射防护作用及其分子作用机理。方法采用6 0 Coγ射线照射小鼠模型 ,观察小鼠 30d存活和死亡动物存活时间。用原位末端标记法观察受照射小鼠脾细胞凋亡 ,流式细胞仪检测脾细胞凋亡率和凋亡相关... 详细信息

目的　研究白藜芦醇 (RES)对受照射小鼠的辐射防护作用及其分子作用机理。方法采用6 0 Coγ射线照射小鼠模型 ,观察小鼠 30d存活和死亡动物存活时间。用原位末端标记法观察受照射小鼠脾细胞凋亡 ,流式细胞仪检测脾细胞凋亡率和凋亡相关蛋白的表达水平 ,同时检测脾细胞内凋亡相关酶活性大小。结果　照射前给予RES能明显提高受照射小鼠的存活率 ,延长死亡动物存活时间。RES能明显抑制受照射小鼠脾细胞凋亡 ,提高Bcl 2表达水平 ,对于Fas表达无明显影响 ,同时脾细胞内的Caspase 3和Caspase 8活性明显升高。结论　RES具有明显的辐射防护作用 ,其作用机理与抑制辐射敏感细胞的细胞凋亡有关。

关键词：白藜芦醇辐射防护分子机理细胞凋亡流式细胞仪自由基小鼠

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葛根黄酮的辐射防护及其机制的研究

中华放射医学与防护杂志 2006年第6期26卷 579-582页

作者：郭喆吕秋军郭建平温利青卞广兴张敏王姗姗武警北京总队第二医院北京100037 军事医学科学院放射与辐射医学研究所北京军区263医院

目的研究葛根黄酮对受照射小鼠的辐射防护作用及其作用机制。方法采用60Coγ射线照射小鼠模型,观察8Gy照射小鼠30d存活和死亡动物存活时间。在低剂量照射模型观察用药后外周血指标和脏器系数变化,用原位末端标记法观察受照射小鼠脾细胞... 详细信息

目的研究葛根黄酮对受照射小鼠的辐射防护作用及其作用机制。方法采用60Coγ射线照射小鼠模型,观察8Gy照射小鼠30d存活和死亡动物存活时间。在低剂量照射模型观察用药后外周血指标和脏器系数变化,用原位末端标记法观察受照射小鼠脾细胞凋亡,流式细胞仪检测脾细胞凋亡率,同时检测血清中抗氧化酶和脂质过氧化物水平。结果照前给予葛根黄酮能明显提高受照射小鼠的存活率。葛根黄酮能明显促进受低剂量(5Gy)照射后小鼠的外周血白细胞恢复,提高受照小鼠的胸腺和脾脏指数,抑制受照射小鼠脾细胞凋亡,降低脾细胞内的caspase-3活性,降低脂质过氧化物水平。结论葛根黄酮具有明显的辐射防护作用,效果明显优于愈风宁心片。葛根黄酮抗辐射作用机制可能与抑制辐射敏感细胞的细胞凋亡和抗氧化作用有关。

关键词：葛根黄酮辐射小鼠细胞凋亡

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甘草素在体肠吸收及体外血脑屏障通透性研究

中国新药杂志 2008年第8期17卷 661-666页

作者：吕鹏卞广兴温利青任建平吕秋军军事医学科学院放射与辐射医学研究所北京100850

目的:研究甘草素(liquirtigenin)的肠吸收及血脑屏障(BBB)通透性。方法:利用大鼠单向肠灌流模型及联用高效液相色谱(HPLC)方法研究甘草素的吸收。分离鼠脑微血管内皮细胞(BMEC)和星形胶质细胞(AC),建立体外BBB模型,研究甘草素的BBB通透... 详细信息

目的:研究甘草素(liquirtigenin)的肠吸收及血脑屏障(BBB)通透性。方法:利用大鼠单向肠灌流模型及联用高效液相色谱(HPLC)方法研究甘草素的吸收。分离鼠脑微血管内皮细胞(BMEC)和星形胶质细胞(AC),建立体外BBB模型,研究甘草素的BBB通透性。结果:在体肠灌流模型中甘草素在空肠处的有效渗透系数(Peff)为(101.1±4.7)×10-6cm.s-1,高于工具药盐酸普萘洛尔的Peff(77.4±15.2)×10-6cm.s-1。BBB通透实验中90 min时甘草素的BBB通透率为(29.73±6.83)%,工具药青霉素钠和氯霉素的BBB通透率分别为(1.64±0.17)%和(34.03±4.92)%。结论:甘草素肠壁通透性较好,也较易透过BBB。

关键词：甘草素肠吸收通透性血脑屏障高效液相色谱

羟基积雪草苷对兔心肌缺血再灌注损伤的保护作用

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药学学报 2007年第5期42卷 475-480页

作者：李桂桂卞广兴任建平温利青张敏吕秋军军事医学科学院放射与辐射医学研究所北京100850

研究羟基积雪草苷(madecassoside,MC)对在体兔缺血再灌注损伤的预防保护作用,并初步探讨MC的作用机制。制备兔心肌缺血再灌注损伤(MIRI)模型;缺血前静脉滴注MC,多时间点检测心电图、血流动力学等指标;用定量组织化学染色方法计算心肌梗... 详细信息

研究羟基积雪草苷(madecassoside,MC)对在体兔缺血再灌注损伤的预防保护作用,并初步探讨MC的作用机制。制备兔心肌缺血再灌注损伤(MIRI)模型;缺血前静脉滴注MC,多时间点检测心电图、血流动力学等指标;用定量组织化学染色方法计算心肌梗死面积;检测血清中酶活性及MDA含量;ELISA法测定血清中C反应蛋白(CRP)含量;TUNEL法检测心肌细胞凋亡;SP法检测细胞凋亡相关蛋白Bcl-2。预先给予MC可明显减小左心及全心心肌梗死面积;对心电图有一定的改善作用;并能明显改善心功能,降低LDH及CK的升高程度。并且,MC可明显降低CRP升高程度;升高SOD酶活性,减少MDA含量;可明显抑制MIRI引起的心肌细胞凋亡,使Bcl-2表达上调。MC对心肌缺血再灌注损伤具有明显的预防和保护作用,作用机制可能与抗脂质过氧化物产生、提高SOD活力、抗炎以及抗心肌细胞凋亡有关。

关键词：羟基积雪草苷缺血再灌注损伤心肌保护作用 C反应蛋白细胞凋亡

重组人碱性成纤维细胞生长因子在猕猴和大鼠中中和抗体的产生及其在肾脏沉积

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军事医学科学院院刊 1999年第3期23卷 168-171页

作者：吕秋军高月陶来宝付艳荣郭绍明温利青丁林茂军事医学科学院放射医学研究所北京100850

目的：在猕猴和大鼠中进行重组人碱性成纤维细胞生长因子（ｒｈｂＦＧＦ）的重复给药毒性试验时，观察给药后抗ｒｈｂＦＧＦ抗体的产生和抗体的中和性，以及抗体在肾脏的沉积。方法：猕猴分生理盐水对照组、ｒｈｂＦＧＦ４... 详细信息

目的：在猕猴和大鼠中进行重组人碱性成纤维细胞生长因子（ｒｈｂＦＧＦ）的重复给药毒性试验时，观察给药后抗ｒｈｂＦＧＦ抗体的产生和抗体的中和性，以及抗体在肾脏的沉积。方法：猕猴分生理盐水对照组、ｒｈｂＦＧＦ４ μｇ·ｋｇ－１·ｄ－１、２０ μｇ·ｋｇ－１·ｄ－１和１００ μｇ·ｋｇ－１·ｄ－１共４组。大鼠分生理盐水对照组、ｒｈｂＦＧＦ８ μｇ·ｋｇ－１·ｄ－１、３２ μｇ·ｋｇ－１·ｄ－１和１２８ μｇ·ｋｇ－１·ｄ－１共４组。采用肌肉注射，连续给药３０ｄ。利用ＥＬＩＳＡ法检测血清中抗ｒｈｂＦＧＦ的抗体。出现抗体时再用ＮＩＨ３Ｔ３细胞株检测抗体的中和性并进行肾组织的免疫组织化学检查。结果：在给药期内，各组猕猴血清内未能检测到抗ｒｈｂＦＧＦ抗体。给药１５ｄ后，在大鼠的ｒｈｂＦＧＦ３个剂量组中可检测出抗ｒｈｂＦＧＦ抗体，并且这种抗体具有抑制ｒｈｂＦＧＦ促进ＮＩＨ３Ｔ３细胞增殖的作用。肾脏组织切片的免疫组化结果显示，用药组大鼠肾小球基底膜有抗体沉积。结论：在猕猴上适合进行ｒｈｂＦＧＦ重复给药毒性试验。中和抗体的产生及其在肾小球基底膜中沉积可?

关键词：大鼠抗体 rhbFGF 肾脏沉积

基于报告基因和干扰素-α信号通路的药物筛选模型的建立

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中国药理学通报 2005年第2期21卷 209-212页

作者：陈振花吕秋军温利青叶棋浓曹颖林周侠军事医学科学院放射医学研究所药理毒理研究室北京100850 沈阳药科大学药学院生理学研究室辽宁沈阳110016

目的　建立基于报告基因和干扰素 α(Interferon α)信号通路的药物筛选模型,用于筛选具有IFN α样活性的小分子化合物。方法　构建带有ISRE(IFN αstimulatedresponseelement)靶序列和报告基因的诱导性表达载体,并将其转染入血管内皮细... 详细信息

目的　建立基于报告基因和干扰素 α(Interferon α)信号通路的药物筛选模型,用于筛选具有IFN α样活性的小分子化合物。方法　构建带有ISRE(IFN αstimulatedresponseelement)靶序列和报告基因的诱导性表达载体,并将其转染入血管内皮细胞 (ECV304 )中,筛选报告基因碱性磷酸酶(SEAP)表达受IFN α诱导的阳性克隆。选取相关的细胞因子干扰素 β、干扰素 γ和生长因子甲状旁腺素(PTH)进行模型特异性考察。结果　ECV304细胞中SEAP的表达受IFN α的诱导并呈现剂量依赖关系,IFN α的最高诱导表达率是IFN β最高诱导表达率的 9 0倍、IFN γ的 8 8倍、PTH的 9 1倍,具有相对特异性。IFN α对ECV304细胞无增殖作用。本方法的Z' 因子为 0 8,说明此模型具有很好的稳定性。结论　本模型的SEAP基因表达水平能够被其特异性配体强诱导表达,利用此模型在 96孔板上用化学发光法测定SEAP基因的诱导表达水平可筛选具有IFN α样活性的小分子化合物。

关键词： IFN-α 干扰素-α 信号通路药物筛选模型报告基因 ECV304细胞特异性诱导表达阳性克隆基因表达水平

基于报告基因的雌激素受体β亚型激动剂细胞筛选模型的建立

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药学学报 2006年第8期41卷 721-726页

作者：陈立敏吕秋军 Satoshi Inoue 卞广兴陈振花温利青军事医学科学院放射与辐射医学研究所北京100850 东京大学老年医学系

目的建立基于报告基因和雌激素受体β(estrogen receptorβ,ERβ)亚型信号通路的药物筛选模型,以期发现ERβ亚型激动剂。方法构建带有雌激素应答序列(estrogen responsive elem ent,ERE)靶序列和报告基因的诱导性表达载体pTAL-ERE-SEAP... 详细信息

目的建立基于报告基因和雌激素受体β(estrogen receptorβ,ERβ)亚型信号通路的药物筛选模型,以期发现ERβ亚型激动剂。方法构建带有雌激素应答序列(estrogen responsive elem ent,ERE)靶序列和报告基因的诱导性表达载体pTAL-ERE-SEAP,并将其转入人胚肾(HEK293)细胞中,筛选报告基因分泌型碱性磷酸酶(secretedalkaline phosphatase,SEAP)表达受雌二醇(17β-estrad iol,E2)诱导的阳性克隆。选取相关核受体配体进行模型的特异性考察,同时考察模型的稳定性及时效量效关系,以及免疫细胞化学染色鉴定转染后ERβ的表达情况。利用此模型对本实验室样品库中的2 622个化合物进行筛选。结果转染pTAL-ERE-SEAP的HEK293细胞中,SEAP报告基因的表达受E2的诱导并呈剂量与时间依赖关系,E2对阳性克隆细胞无增殖作用,本模型的Z′因子值为0.7,免疫细胞化学染色结果表明,转染后ERβ表达、地塞米松以及其他配体的诱导表达率低。结论利用此模型通过测定SEAP报告基因的诱导表达水平可筛选ERβ亚型激动剂。

关键词：雌激素雌激素应答序列分泌型碱性磷酸酶药物筛选报告基因免疫细胞化学