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作者：汪午屏广东药科大学

学位级别：硕士

目的:对乙酰氨基酚（APAP）是常用的解热镇痛药,过量APAP引起的急性药物性肝损伤（DILI）是全球范围内导致急性肝衰竭的主要原因之一,N-乙酰半胱氨酸（NAC）是目前临床用于治疗过量APAP引起DILI的主要药物。长期过量饮酒会导致酒精性肝... 详细信息

目的:对乙酰氨基酚（APAP）是常用的解热镇痛药,过量APAP引起的急性药物性肝损伤（DILI）是全球范围内导致急性肝衰竭的主要原因之一,N-乙酰半胱氨酸（NAC）是目前临床用于治疗过量APAP引起DILI的主要药物。长期过量饮酒会导致酒精性肝病（ALD）,如肝脏脂肪变性、脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化,最终进展为肝细胞癌。由于发病机制复杂,目前尚无针对ALD的特效治疗药物。中成药龙虎人丹（LHRD）主要由丁香、砂仁、肉桂等芳香开窍类中药配伍而成,具有开窍醒神、芳香化浊、和中止呕的功效。主要用于恶心呕吐,腹泻及晕动症。本课题组前期研究发现龙虎人丹具有降脂和抗动脉粥样硬化以及肝纤维化的作用,但对代谢性肝损伤是否有保护作用尚不清楚。本论文旨在研究龙虎人丹对APAP及酒精诱导的两种代谢性肝损伤的作用及其分子机制。方法:***级雄性C57BL/6J小鼠随机均分成5组,空白组、APAP模型组、NAC阳性药组、LHRD低、高剂量给药组。龙虎人丹预防性给药6天,末次给药后禁食22小时,腹腔注射过量APAP诱导急性药物性肝损伤模型,6小时后收取小鼠血清和肝脏。苏木精-伊红（H＆E）染色评估肝脏组织病理损伤;试剂盒检测血清谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）活性及肝脏谷胱甘肽（GSH）水平;DCFH-DA探针检测肝组织活性氧（ROS）表达;蛋白免疫印迹法检测CYP2E1、GCLC和Endo G蛋白表达。***级雄性C57BL/6J小鼠随机均分成6组,空白组、酒精模型组、水飞蓟宾阳性药组、LHRD低、中、高剂量给药组。使用Lieber-De Carli液体酒精饲料喂养小鼠11天后再给予单次乙醇灌胃建立急性酒精性肝损伤模型。同时各组小鼠每日按相应剂量药物进行干预,第11天上午空白组给予麦芽糖糊精,其余各组给予酒精灌胃。9小时后取血并收集肝脏组织。H＆E染色观察小鼠肝脏病理损伤;试剂盒检测小鼠血清ALT、AST活性;试剂盒检测血清中总胆固醇（TC）、高、低密度脂蛋白胆固醇（HDL-C、LDL-C）以及肝组织中甘油三酯（TG）含量;蛋白免疫印迹法检测肝组织中CYP2E1和CD36蛋白的表达。结果:1.龙虎人丹逆转由过量APAP引起的小鼠肝组织损伤和血清ALT、AST活性的升高;龙虎人丹明显降低肝脏ROS水平、Endo G的释放及CYP2E1的表达;龙虎人丹上调GCLC蛋白表达并促进肝脏GSH的合成。2.龙虎人丹显著改善由酒精诱导的小鼠肝组织损伤并抑制血清ALT、AST活性的升高;龙虎人丹通过下调血清TC和LDL-C,上调血清HDL-C进而改善血脂代谢紊乱;同时,龙虎人丹减轻肝脏脂质积累;此外,龙虎人丹抑制乙醇代谢酶CYP2E1和脂肪酸摄取关键蛋白CD36的表达。结论:1.在AILI小鼠模型中,龙虎人丹通过抑制肝脏Ⅰ相代谢酶CYP2E1的表达、ROS和Endo G的释放以及增强肝脏抗氧化能力协同对抗APAP肝毒性,改善过量APAP诱导的小鼠急性药物性肝损伤。2.龙虎人丹对酒精性肝损伤小鼠具有保护作用,其机制可能与改善血脂代谢紊乱、减少肝脏脂质堆积、抑制乙醇代谢酶和CD36蛋白的表达有关。

关键词：龙虎人丹药物肝酒精肝氧化应激脂质代谢肝脏代谢酶

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龙虎人丹防治过量对乙酰氨基酚诱导的小鼠急性肝损伤的作用研究

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中国中西医结合杂志 2020年第10期40卷 1214-1219页

作者：汪午屏董嘉乐丁礼琴金家骅兰天广东药科大学药学院药理系广州510006 上海中华药业有限公司研发部上海201707 广东药科大学中医药研究院广州510006

目的观察龙虎人丹(LHRD)对过量对乙酰氨基酚(APAP)所致急性肝损伤的防治作用,探讨其防治药物性肝损伤的潜在分子机制。方法取30只C57BL/6J小鼠随机分成正常对照组、APAP模型组、N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC)阳性对照组(50 mg/kg)、LHRD低剂量... 详细信息

目的观察龙虎人丹(LHRD)对过量对乙酰氨基酚(APAP)所致急性肝损伤的防治作用,探讨其防治药物性肝损伤的潜在分子机制。方法取30只C57BL/6J小鼠随机分成正常对照组、APAP模型组、N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC)阳性对照组(50 mg/kg)、LHRD低剂量(80 mg/kg)组和LHRD高剂量(160 mg/kg)组,固定时间灌胃给予相应药物6天,其中正常对照组和APAP模型组灌胃给予羧甲基纤维素钠(CMC-Na)。最后一次给药后所有小鼠禁食22 h,腹腔注射250 mg/kg APAP,其中正常对照组腹腔注射PBS,6 h后处死小鼠并取其血清和肝脏。采用试剂盒检测各组小鼠血清谷丙转氨酶(ALT)活性及肝脏中谷胱甘肽(GSH)含量;HE染色观察肝脏组织形态学变化;荧光探针DCFH-DA法检测组织细胞内活性氧(ROS)表达;Western Blot检测肝脏组织谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚基(GCLC)和核酸内切酶G(EndoG)表达。结果与正常对照组比较,APAP模型组血清ALT活性显著升高(P<0.01),细胞损伤显著加重,EndoG蛋白表达和ROS含量显著增加(P<0.01),肝脏GSH含量及GCLC蛋白表达均下调(P<0.05);与APAP模型组比较,NAC阳性对照组及LHRD给药组血清ALT活性下降(P<0.05),ROS含量及EndoG蛋白表达下调(P<0.01,P<0.05),肝组织形态均有改善,且肝脏GSH含量及GCLC蛋白表达量均显著上调(P<0.01,P<0.05)。结论 LHRD可改善过量对乙酰氨基酚诱导的急性肝损伤,其机制可能与增强肝脏抗氧化应激能力,保护肝细胞有关。

关键词：龙虎人丹对乙酰氨基酚急性肝损伤氧化应激

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龙虎人丹对小鼠酒精性肝损伤的保护作用研究

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中药药理与临床 2021年第2期37卷 18-22页

作者：梁晓琳汪午屏董嘉乐翁琦青蔚金凤丁礼琴金家骅兰天广东药科大学药学院药理系广州510006 上海中华药业有限公司研发部上海201707 广东药科大学中医药研究院广州510006

目的:探究龙虎人丹对小鼠酒精性肝损伤的保护作用。方法:将36只C57小鼠随机分为6组:正常对照组、模型对照组、龙虎人丹20、40、80 mg/kg组及水飞蓟宾70 mg/kg组,每组6只。使用Lieber-DeCarli液体饲料喂养11 d后再给予单次乙醇灌胃来建... 详细信息

目的:探究龙虎人丹对小鼠酒精性肝损伤的保护作用。方法:将36只C57小鼠随机分为6组:正常对照组、模型对照组、龙虎人丹20、40、80 mg/kg组及水飞蓟宾70 mg/kg组,每组6只。使用Lieber-DeCarli液体饲料喂养11 d后再给予单次乙醇灌胃来建立小鼠急性酒精性肝损伤模型。每日各组小鼠按相应剂量药物进行干预,第11 d正常对照组给予麦芽糖糊精,其余各组给予酒精灌胃,9 h后取血并收集肝组织,HE染色观察小鼠肝脏病理情况,检测小鼠血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)的活性和总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)以及肝组织中三酰甘油(TG)的含量,Western Blot检测肝组织中CYP2E1蛋白的表达水平。结果:与正常对照组相比,模型对照组小鼠血清中的ALT、AST活性、TC、 LDL含量均显著增高(P<0.01),HDL含量显著降低(P<0.01),肝组织出现明显的空泡,脂肪变性和细胞坏死。与模型对照组相比,龙虎人丹20、40、80 mg/kg能有效改善小鼠血清中的ALT、AST活性、HDL、LDL含量(P<0.05或P<0.01)。组织病理染色结果显示龙虎人丹能够改善肝脏内脂质堆积和炎症因子蓄积,肝脏内TG含量显著下降(P<0.01)。Western Blot结果显示,龙虎人丹可显著下调肝组织中酒精代谢关键酶细胞色素P450 2E1(CYP2E1)蛋白表达(P<0.01)。结论:龙虎人丹能够保护酒精诱导的小鼠急性肝损伤,具有解酒保肝的功效。

关键词：龙虎人丹酒精性肝损伤细胞色素P4502E1 解酒保肝

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