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负载R837与aOX40的海藻酸盐水凝胶对肝癌的抑制作用评价

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负载R837与aOX40的海藻酸盐水凝胶对肝癌的抑制作用评价

作者：柯耀华南京大学

学位级别：硕士

研究目的:近年来,以PD1/PD-L1单抗、CTLA-4单抗为代表的免疫检查点抑制剂在临床肿瘤免疫治疗中展现了令人振奋的疗效,然而仍有约80%的患者不能从中获益,需要寻找联合疗法或其他免疫检查点相关药物。0X40是调控T细胞活化需要的第二信号... 详细信息

研究目的:近年来,以PD1/PD-L1单抗、CTLA-4单抗为代表的免疫检查点抑制剂在临床肿瘤免疫治疗中展现了令人振奋的疗效,然而仍有约80%的患者不能从中获益,需要寻找联合疗法或其他免疫检查点相关药物。0X40是调控T细胞活化需要的第二信号的共刺激来源分子之一,主要在活化的T细胞上表达,与PD-1相反,0X40与其配体结合后可以促进T细胞的生存,发挥正性免疫调控作用。CpG、R848等Toll样受体激动剂已被证明可以提高T细胞上0X40受体的表达,可以提高0X40单抗的抗肿瘤作用。R837是一种TLR7激动剂,可能提高0X40受体的表达,有望协同0X40发挥抗肿瘤疗效。另外,药物的运输载体也是影响药物疗效的重要因素之一,水凝胶材料生物相容性好、可降解,已有多种水凝胶被批准用于临床,具有缓释药物、降低使用剂量及其潜在毒性等作用,其中海藻酸盐水凝胶因制备简单、可直接注射被广泛应用于肿瘤相关药物的负载。鉴于此,本论文进行以下两方面研究:(1)构建可用于皮下注射的、负载R837与0X40抗体的海藻酸盐水凝胶载药体系;(2)探究负载R837与0X40抗体的海藻酸盐水凝胶载药体系的抗肿瘤作用。研究方法:1.构建负载R837与a0X40的可注射海藻酸盐水凝胶载药体系:使用不同浓度的海藻酸钠溶液和氯化钙溶液配制水凝胶,对比不同浓度配比水凝胶的成胶时间、成胶大小、降解时间、载药量、包封率以及药物释放速率等差异,选择最适合浓度的可用于皮下注射的海藻酸盐水凝胶作为药物载体。2.探究负载R837与0X40抗体的可注射海藻酸盐水凝胶载药体系的抗肿瘤作用:在ICR小鼠上构建H22肝癌皮下瘤模型,探究R837与a0X40的协同抗肿瘤作用,通过肿瘤杀伤实验和肿瘤浸润性淋巴细胞的流式检测初步探究其抗肿瘤的机制;同时比较使用海藻酸盐水凝胶负载R837与a0X40与直接给药的抑瘤差异,通过小鼠近红外活体成像验证水凝胶载药在小鼠皮下的缓释作用。研究结果:1.使用可溶解和成胶的2mg/mL、5mg/mL两种浓度的海藻酸钠溶液(ALG)分别与10mg/mL、20mg/mL、50mg/mL氯化钙溶液配制水凝胶,比较它们的成胶时间、成胶大小、降解时间、载药量、包封率以及药物释放速率等,结果显示,尽管两种成分都能影响水凝胶的成交特性和载药性能,但是海藻酸钠的浓度是成胶大小、降解时间、载药量、包封率以及药物释放速率的主要影响因素,并且5mg/mL配比显著优于2mg/mL,而氯化钙浓度主要影响成胶时间,在选择5mg/mL海藻酸钠时,氯化钙浓度从20mg/mL提高到50mg/ml并不显著提升其载药性能,而成胶时间大大缩短,使皮下单针注射难以进行,因此5mg/mL ALG+20mg/mL CaCl2的浓度配比是较合适的可注射海藻酸盐水凝胶的选择。2.在H22肝癌皮下瘤模型中,联合应用R837与0X40单抗,与PBS组或单一给药组相比,联合疗法显著抑制肿瘤生长,提高了荷瘤小鼠的生存期;进一步使用前述浓度配比配置负载R837+a0X40的水凝胶,与R837+a0X40组相比,在短期内均表现出较好的抑瘤效应,在停止给药的长期观察中,裸药组肿瘤表现出继续增长的趋势,而载药水凝胶组肿瘤仍被抑制并有部分荷瘤小鼠达到了 CR,表明载药水凝胶缓释体系赋予了小鼠对持久的抗肿瘤免疫力;机制方面,我们初步证实,联合给药可以促进小鼠脾脏淋巴细胞的肿瘤杀伤能力,该能力与树突状细胞(DC)似乎无关,而可能来自于R837促进了CD4+T淋巴细胞表面0X40的表达,同时,小鼠活体成像实验证实我们所构建的海藻酸盐水凝胶具有有效的皮下药物缓释作用。研究结论:本实验初步探究了 R837与a0X40联合应用抑制ICR小鼠H22肝癌皮下瘤的协同作用,并制备了合适浓度配比的海藻酸盐水凝胶,该水凝胶负载R837与a0X40进行皮下注射可以进一步促进联合疗法的抗肿瘤作用,获得持久的免疫力,展现出较好的临床应用潜力,为a0X40的联合疗法及其应用方式提供了一些可行的思路和方法。

关键词：海藻酸钠水凝胶 H22 R837 aOX40

阿仑膦酸钠治疗绝经后骨质疏松的效果及与低密度脂蛋白受体相关蛋白5基因N740N多态性的关系研究

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中国全科医学 2012年第23期15卷 2646-2648页

作者：傅文贞柯耀华汪纯章振林上海交通大学附属第六人民医院骨质疏松和骨病专科骨代谢病与遗传研究室上海市200233

目的通过分析阿仑膦酸钠治疗绝经后骨质疏松患者骨密度变化及与低密度脂蛋白受体相关蛋白5(LRP5)基因N740N位点多态性的关系,明确该多态性与疗效的关系。方法本研究为自身前后对照研究,共入选67例绝经后骨质疏松患者,平均年龄(64.2±7.7... 详细信息

目的通过分析阿仑膦酸钠治疗绝经后骨质疏松患者骨密度变化及与低密度脂蛋白受体相关蛋白5(LRP5)基因N740N位点多态性的关系,明确该多态性与疗效的关系。方法本研究为自身前后对照研究,共入选67例绝经后骨质疏松患者,平均年龄(64.2±7.7)岁,口服阿仑膦酸钠70 mg,1次/周,钙尔奇D 600 mg/次,1次/d,治疗1年。治疗前后分别使用双能X线吸收仪检测第2～4腰椎以及左股骨近端各部位骨密度,利用PCR和琼脂糖凝胶电泳检测LRP5基因N740N多态性。结果共63例患者完成阿仑膦酸钠1年治疗,第2～4腰椎骨密度上升(4.05±3.39)%、股骨颈骨密度上升(1.05±2.63)%、大转子区骨密度上升(2.00±2.89)%、转子间骨密度上升(2.17±2.62)%、总髋部骨密度上升(1.79±2.29)%;治疗前与治疗后各部位骨密度比较,差异有统计学意义(P<0.01)。本研究人群中LRP5基因N740N位点CC基因型和CT基因型频率分别为65.1%和34.9%。TT基因型未检出,符合Hardy-Weinberg定律。治疗前后大转子区骨密度变化百分比,CC基因型上升(2.53±3.77)%,CT基因型上升(6.35±6.43)%;总髋部骨密度变化百分比,CC基因型上升(1.93±2.33)%,而CT基因型上升(3.79±4.15)%。CC基因型和CT基因型患者治疗前后各部位骨密度比较,差异有统计学意义(P<0.05)。结论阿仑膦酸钠对于绝经后骨质疏松患者骨密度的提高有显著疗效,腰椎骨密度升高超过髋部,而对于LRP5基因N740N多态性为位点各基因型之间骨密度的分析,发现CT基因型治疗前后大转子和总髋部骨密度变化百分比高于CC基因型,故此基因型疗效较好,提示该基因型与阿仑膦酸钠疗效相关。可进一步扩大样本量并对该基因型多个多态性位点予以证实。

关键词：骨质疏松绝经后骨密度阿仑膦酸钠低密度脂蛋白受体相关蛋白5基因

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论提高支农贷款使用效率的实现途径

湖北农村金融研究 1995年第6期 17-18,12页

作者：柯耀华农业银行武汉市东西湖支行

提高支农贷款的使用效率包括两层意思:一是能增加社会有效供给,企业和农户收入不断提高;二是银行贷款能实现效益性、安全性和流动性的有机统一。在目前条件下,实现这些要求,关键要针对现阶段农业发展的特点,正确处理好六个方面的关系。... 详细信息

提高支农贷款的使用效率包括两层意思:一是能增加社会有效供给,企业和农户收入不断提高;二是银行贷款能实现效益性、安全性和流动性的有机统一。在目前条件下,实现这些要求,关键要针对现阶段农业发展的特点,正确处理好六个方面的关系。一、正确认识现阶段农村经济发展的特点,是提高支农贷款使用效益的前提随着农村经济体制改革的不断深入,农业生产得到较大的发展,农民收入水平逐年提高,农业生产结构也有较大改善,种植区域化、生产专业化、经营一体化、服务社会化的农业生产格局正在逐步形成。但农村经济发展中也的确还存在一些不容忽视的问题:一是农业比较效益低下,农民收入增长缓慢。

关键词：支农贷款正确处理使用效益农村经济发展使用效率六个方面农业生产结构农业发展农业比较效益正确认识

绝经后妇女25羟基维生素D浓度及其与甲状旁腺素和骨转换指标关系548例研究

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中国实用内科杂志 2012年第2期32卷 109-111,I0002页

作者：鲍春华何进卫柯耀华张增傅文贞汪纯张浩岳华章振林上海交通大学附属第六人民医院骨质疏松和骨病专科上海200233 浙江省象山县中医院内分泌科

目的探讨健康绝经后妇女25羟基维生素D[25(OH)D]缺乏状况及与甲状旁腺素(PTH)和骨转换指标值的关系。方法筛选2010年2—3月上海市徐汇区548例绝经后健康妇女,平均年龄为(63.6±6.5)岁。受试者按照25(OH)D浓度分为维生素D严重缺乏组(<24 ... 详细信息

目的探讨健康绝经后妇女25羟基维生素D[25(OH)D]缺乏状况及与甲状旁腺素(PTH)和骨转换指标值的关系。方法筛选2010年2—3月上海市徐汇区548例绝经后健康妇女,平均年龄为(63.6±6.5)岁。受试者按照25(OH)D浓度分为维生素D严重缺乏组(<24 nmol/L)、维生素D缺乏组(24～<48 nmol/L)、维生素D不足组(48～<72 nmol/L)和维生素D充足组(≥72 nmol/L)。检测空腹血25(OH)D、PTH和各骨转换指标包括1型胶原羧基末端肽β降解产物(β-CTX)、全端骨钙素(OC)和1型原胶原氨基端前肽(P1NP)。结果 184例(33.6%)为严重缺乏,251例(45.9%)为缺乏,30例(5.5%)为不足和82例(15.0%)为充足。进一步分析各组间年龄、体重指数(BMI)、PTH和各骨转换指标水平的差异,发现各组年龄和BMI差异无统计学意义,但随着25(OH)D浓度下降,PTH、β-CTX、OC和P1NP水平逐步增加,与≥72 nmol/L组比较,其他3组上述各指标水平差异有统计学意义。25(OH)D浓度与PTH及各转换指标呈显著的负相关(P均<0.01)。结论在冬季上海市健康绝经后妇女维生素D缺乏非常普遍,随之引起血PTH水平和骨转换指标的明显增加,临床必须加以重视。

关键词：骨质疏松绝经后 25羟基维生素D 甲状旁腺素骨转换指标

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骨硬化症致病基因研究进展

中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 2010年第2期3卷 122-127页

作者：柯耀华章振林上海交通大学附属第六人民医院骨质疏松科与骨病科、骨代谢病和遗传研究室上海200233

骨硬化症(osteopetrosis)是一种以骨密度增高、破骨细胞缺乏或功能缺陷导致骨吸收障碍为特点的代谢性骨病,可分为常染色体隐性遗传(autosomal recessive osteopetrosis,ARO)和常染色体显性遗传(autosomal dominant osteopetrosis,ADO)... 详细信息

关键词：骨硬化症基因突变

低磷性骨软化症患者血清成纤维细胞因子-23的水平

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低磷性骨软化症患者血清成纤维细胞因子-23的水平

2009中华医学会骨质疏松症中青年学者论坛

作者：柯耀华章振林高云朝上海交通大学附属第六人民医院骨质疏松科骨代谢病和遗传研究室上海交通大学附属第六人民医院核医学科

目的低磷性骨软化症(hypophosphatemic osteomalacia)是一种由于低磷血症和活性维生素D生成不足造成的以骨骼矿化不良、骨软化为主要特征的一组疾病。包括常染色体显性低磷性佝偻病(autosomal-dominant hypophosphatemic rickets,ADHR)...

目的低磷性骨软化症(hypophosphatemic osteomalacia)是一种由于低磷血症和活性维生素D生成不足造成的以骨骼矿化不良、骨软化为主要特征的一组疾病。包括常染色体显性低磷性佝偻病(autosomal-dominant hypophosphatemic rickets,ADHR)、X连锁显性低磷性佝偻病(X-linked hypophophatemic rickets,XLH)、肿瘤性骨软化症(Tumorinduced

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LEPRE1基因突变导致的成骨不全症两例

LEPRE1基因突变导致的成骨不全症两例

中华医学会第三次骨质疏松和骨矿盐疾病中青年学术会议

作者：张浩柯耀华岳华肖文金章振林上海交通大学附属第六人民医院骨质疏松科

目的:成骨不全(osteogenesis imperfecta,OI)又称脆骨病,是遗传性代谢性骨病,群体发病率约为1/15000至1/25000,中国人群没有确切发病率。临床表现以骨脆性增加,结缔组织异常为特点。既往发现的成骨不全致病基因主要为Ⅰ型胶原α1链(COL1...

目的:成骨不全(osteogenesis imperfecta,OI)又称脆骨病,是遗传性代谢性骨病,群体发病率约为1/15000至1/25000,中国人群没有确切发病率。临床表现以骨脆性增加,结缔组织异常为特点。既往发现的成骨不全致病基因主要为Ⅰ型胶原α1链(COL1A1)和Ⅰ型胶原α2链(COL1A2)基因。尽管没有1型胶原基因突变,但改变1型胶原翻译后的过程,同样能导致成骨不全,最近国外发现软骨相关蛋白基因(CRTAP)和富含亮氨酸和脯氨酸的蛋白多糖基因(LEPRE1)突变在体外实验中导致培养的成纤维细胞合成1型胶原链翻译后的过度修饰,可以导致成骨不全的发生。

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LEPRE1基因突变导致的成骨不全症两例

LEPRE1基因突变导致的成骨不全症两例

中华医学会第十次全国内分泌学学术会议

作者：张浩柯耀华岳华肖文金章振林上海交通大学附属第六人民医院骨质疏骨病科

目的:成骨不全(osteogenesis imperfecta,OI)是遗传性代谢性骨病,群体发病率约为1/15000至1/25000。临床表现以骨脆性增加,结缔组织异常为特点。既往发现的成骨

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成骨不全家系不同表型分析

成骨不全家系不同表型分析

中华医学会第十一次全国内分泌学学术会议

作者：张浩柯耀华岳华肖文金章振林上海交通大学附属第六人民医院骨质疏松和骨病专科

目的:成骨不全又称脆骨病,临床表现以骨脆性增加,结缔组织异常为特点。病情的严重程度,个体差异极大,严重者在母亲子宫内或出生时即发病,甚至死亡;轻者一生都无明显症状。既往发现的成骨不全致病基因90%为Ⅰ型胶原α1链(COL1A1)和Ⅰ型...

目的:成骨不全又称脆骨病,临床表现以骨脆性增加,结缔组织异常为特点。病情的严重程度,个体差异极大,严重者在母亲子宫内或出生时即发病,甚至死亡;轻者一生都无明显症状。既往发现的成骨不全致病基因90%为Ⅰ型胶原α1链(COL1A1)和Ⅰ型胶原α2链(COL1A2)基因。但即使是同一突变,在不同家系可能引起不同的表型。甚至在同一家系中,具有相同基因突变的患者临床表现差异也会较大。本研究目的是观察成骨不全家系中同一

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