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固态核磁共振技术在晶型药物研究中的应用

医药导报 2022年第5期41卷 655-663页

作者：陈婷李琦刘琪文杨世颖张丽吕扬北京协和医学院、中国医学科学院药物研究所晶型药物研究北京市重点实验室北京100050

活性药物成分多以固体制剂的形式用药,为改善药物的溶解度、稳定性及生物利用度等性质,研究与表征药物晶型很有必要。近年来,固态核磁共振技术在晶型药物研究领域的应用越来越深入,其技术的优势越来越明显。该文系统概述了固态核磁共振... 详细信息

活性药物成分多以固体制剂的形式用药,为改善药物的溶解度、稳定性及生物利用度等性质,研究与表征药物晶型很有必要。近年来,固态核磁共振技术在晶型药物研究领域的应用越来越深入,其技术的优势越来越明显。该文系统概述了固态核磁共振技术的分类、信息参数及常用的核磁探针等基本理论,并综述了其在药物晶型、共晶及无定型领域的研究进展,为其在晶型药物研究领域中的应用提供参考。

关键词：固态核磁共振技术多晶型共晶无定型

芹菜素-哌嗪共晶的制备、表征及体外抗肿瘤药效研究

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中国新药杂志 2022年第7期31卷 679-684页

作者：生立嵩任利文杨世颖王金华吕扬杜冠华山东省中医药研究院济南250014 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所药物筛选研究中心药物靶点研究和新药筛选北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所药物晶型研究中心晶型药物研究北京市重点实验室北京100050

目的:制备和表征芹菜素-哌嗪共晶,并研究其溶出度、大鼠体内血药浓度和体外抗肿瘤药效。方法:采用加液研磨法制备芹菜素-哌嗪共晶。以密度泛函理论(DFT)计算模拟结果,与实验振动光谱进行比较,探讨共晶可能的结合模式。通过不同比例下样... 详细信息

目的:制备和表征芹菜素-哌嗪共晶,并研究其溶出度、大鼠体内血药浓度和体外抗肿瘤药效。方法:采用加液研磨法制备芹菜素-哌嗪共晶。以密度泛函理论(DFT)计算模拟结果,与实验振动光谱进行比较,探讨共晶可能的结合模式。通过不同比例下样品的粉末X射线衍射图谱确证共晶组成比例。并在不同溶出介质中比较共晶和物理混合物的溶出度。比较口服灌胃大鼠后共晶和物理混合物的体内血药浓度水平,在不同肿瘤细胞系中比较体外抗肿瘤药效。结果:芹菜素与哌嗪形成摩尔比为1∶2的共晶。共晶溶出度较物理混合物显著提高(80.0%vs 8.56%),大鼠体内生物利用度提高252.9%,体外抗肿瘤48 h时IC;值5.19μmol·L^(-1),抗肿瘤效果明显改善。结论:芹菜素与哌嗪形成共晶后,成药性明显改善。

关键词：芹菜素共晶抗肿瘤

基于量子化学的药物共晶虚拟筛选方法研究进展

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医药导报 2022年第5期41卷 642-648页

作者：于铭超王志鹏杨世颖杨德智吕扬北京协和医学院、中国医学科学院药物研究所晶型药物研究北京市重点实验室北京100050

随着药物共结晶技术的发展,以筛选药物共晶配体为目的的快速高通量筛选方法引起了广大科研工作者的极大关注。在药物共晶配体的预测和快速筛选中常用的理论计算方法有:①基于分子表面静电势的虚拟共晶设计方法,通过计算分子表面静电势... 详细信息

随着药物共结晶技术的发展,以筛选药物共晶配体为目的的快速高通量筛选方法引起了广大科研工作者的极大关注。在药物共晶配体的预测和快速筛选中常用的理论计算方法有:①基于分子表面静电势的虚拟共晶设计方法,通过计算分子表面静电势来确定分子表面可能的分子间相互作用位点,为分子间识别提供了可靠的指导原则。②依据Hansen溶解度参数的设计理论,通过计算药物活性成分与共晶配体的Hansen溶解度差来对形成共晶的可行性进行预测,实现对共晶配体的快速筛选。③依据液相热力学理论的COSMO-RS计算模型,使用由第一性原理计算得出的屏蔽电荷密度结合快速统计热力学来计算溶液中化合物的化学势,为快速筛选共晶配体提供了一种高效的方法。该文旨在通过比较3种常用共晶虚拟筛查方法的优缺点,为虚拟共晶筛选在药物共晶领域的进一步应用提供参考。

关键词：药物共晶量子化学虚拟筛选理论计算

柚皮素与卡马西平共晶的红外光谱与拉曼光谱分析

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医药导报 2022年第5期41卷 626-630页

作者：冀威文周健谢逸菲张宝喜杨世颖吕扬北京协和医学院、中国医学科学院药物研究所晶型药物研究北京市重点实验室北京100050

目的采用红外光谱和拉曼光谱探讨柚皮素与卡马西平共晶的形成机制和弱相互作用的关系。方法通过悬浮液法制备柚皮素与卡马西平共晶样品,采用X射线衍射法(XRD)对共晶样品进行表征,确证所得样品为共晶物纯品。采用傅里叶变换红外光谱法(FT... 详细信息

目的采用红外光谱和拉曼光谱探讨柚皮素与卡马西平共晶的形成机制和弱相互作用的关系。方法通过悬浮液法制备柚皮素与卡马西平共晶样品,采用X射线衍射法(XRD)对共晶样品进行表征,确证所得样品为共晶物纯品。采用傅里叶变换红外光谱法(FTIR)和拉曼光谱法(Raman)对共晶样品进行分析,并与药物活性成分(API)、共晶形成物(CCF)的红外光谱及拉曼光谱进行比对分析。结果柚皮素与卡马西平共晶的红外特征吸收峰和拉曼位移均产生了峰位置偏移以及峰强度的变化,主要体现在红外波数的3500~3000 cm^(-1)范围内与杂原子相连接氢原子的伸缩振动变化明显,如-NH_(2)和-OH的特征峰向低频移动且峰有变宽的趋势;拉曼位移在1000~800 cm^(-1)波数范围内苯环的基频振动峰发生变化。结论红外光谱与拉曼光谱在共晶物质鉴别分析与分子作用力分析研究中具有良好应用,光谱分析获得的分子间作用力信息,如红外光谱的-OH伸缩振动峰和-C-N伸缩振动峰偏移,拉曼光谱得出二者分子之间存在氢键、π-π堆积等相互作用力,与共晶的形成机制一致,并与其单晶结构的分析相吻合,印证了基于光谱探测共晶成因的研究具有较好可行性,可为阐明共晶形成机制与特点提供较全面的、多维度的科学依据。

关键词：柚皮素卡马西平共晶红外光谱拉曼光谱

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基于热分析技术的白桦脂醇多晶型发现与表征

医药导报 2022年第5期41卷 637-641页

作者：刘琪文陈婷安琪杨世颖杨德智吕扬杜冠华北京协和医学院、中国医学科学院药物研究所晶型药物研究北京市重点实验室北京100050 北京协和医学院、中国医学科学院药物研究所药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室北京100050

目的基于白桦脂醇的热力学性质,探讨白桦脂醇新晶型及确定稳定性好、溶解性高的优势药用晶型。方法对白桦脂醇晶A型热分析的特征图谱进行分析,发现白桦脂醇3种新晶型,采用差示扫描量热法(DSC)、热重法(TG)、粉末X射线衍射法(PXRD)对晶... 详细信息

目的基于白桦脂醇的热力学性质,探讨白桦脂醇新晶型及确定稳定性好、溶解性高的优势药用晶型。方法对白桦脂醇晶A型热分析的特征图谱进行分析,发现白桦脂醇3种新晶型,采用差示扫描量热法(DSC)、热重法(TG)、粉末X射线衍射法(PXRD)对晶型进行结构表征。采用PXRD进行稳定性评价,采用高效液相色谱法(HPLC)考察晶型的溶解性能。结果利用相变温度发现了白桦脂醇的3种新晶型,分别为晶B型、晶C型和晶D型。通过稳定性和溶解度评价确定了其优势药用晶型为晶D型(无定型),其在0.5%十二烷基硫酸钠(SDS)溶液中溶解性最好,且在高温[(60±1)℃]、高湿[(90±5)%,25℃]和光照[(4500±500)lx,25℃]条件下稳定。结论相比于多晶型研究常用的筛选方法,该研究发现白桦脂醇不同晶型之间的相变规律,为白桦脂醇多晶型的发现和深入研究提供了参考方法,具有简便、快捷的优点。

关键词：白桦脂醇多晶型热分析表征优势药物晶型

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药物共晶领域中国专利分析

医药导报 2023年第7期42卷 995-1001页

作者：冀威文张宝喜龚利香张丽胡堃杨世颖吕扬北京协和医学院&中国医学科学院药物研究所晶型药物研究北京市重点实验室北京100050

共晶药物作为晶型药物的研究方向之一,因其具有在不涉及原料药化学结构改变的基础上改善药物理化性质、从而提高化合物成药性的特点,已成为药物研发新热点。该文通过统计国内近20年药物共晶专利申请情况,以不同角度的分类方法,对专利申... 详细信息

共晶药物作为晶型药物的研究方向之一,因其具有在不涉及原料药化学结构改变的基础上改善药物理化性质、从而提高化合物成药性的特点,已成为药物研发新热点。该文通过统计国内近20年药物共晶专利申请情况,以不同角度的分类方法,对专利申请概况以及专利技术内容等进行分析和总结,以期了解我国药物共晶发展、现状及当前竞争格局,并对专利申请技术内容中有关药物活性成分、共晶形成物和专利保护对象进行归纳,针对专利无效问题提出相应解决策略,从而为规划我国药物共晶开发专利战略及制定产业政策提供参考,并帮助我国科研机构和企业在共晶药物研究竞争中节省研发时间和经费,提升研发起点。

关键词：药物共晶专利统计分析研发建议

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咖啡酸国家一级纯度标准物质的研制

医药导报 2023年第8期42卷 1192-1198页

作者：苏斌张宝喜毕研才龚宁波杨世颖张丽吕扬杜冠华山东济世药业有限公司质量部济南271100 北京协和医学院·中国医学科学院药物研究所晶型药物研究北京市重点实验室北京100050 北京协和医学院·中国医学科学院药物研究所药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室北京100050

目的研制具有准确量值和不确定度的咖啡酸化学纯度国家级有证标准物质。方法依据我国一级标准物质研制技术规范与相关技术文件,制备了咖啡酸化学纯度标准物质,采用高效液相色谱法(HPLC)进行均匀性检验与短期、长期稳定性考察;采用质量... 详细信息

目的研制具有准确量值和不确定度的咖啡酸化学纯度国家级有证标准物质。方法依据我国一级标准物质研制技术规范与相关技术文件,制备了咖啡酸化学纯度标准物质,采用高效液相色谱法(HPLC)进行均匀性检验与短期、长期稳定性考察;采用质量平衡法与库仑滴定法两种不同原理的检测分析技术实现对咖啡酸化学纯度标准物质的联合定值与不确定度评估。结果研制的咖啡酸化学纯度标准物质符合我国有证标准物质技术规范要求,标准值及不确定度评估值为:(99.5±0.7)%(k=2,P=0.95)。结论所研制的咖啡酸化学纯度标准物质具有量值准确、可溯源的特性,已获批国家一级有证标准物质,将为我国中药材、中成药等相关药品的质量控制提供有效的标准物质与物质标准。

关键词：咖啡酸有证标准物质化学纯度质量平衡法库仑滴定法

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利巴韦林的多晶型研究及药动学评价

中国药学杂志 2013年第8期48卷 621-628页

作者：邢逞宋俊科张丽杨世颖史永强杜冠华吕扬中国医学科学院-北京协和医学院药物研究所药物晶型研究中心晶型药物研究北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院-北京协和医学院药物研究所药物筛选研究中心药物靶点研究和新药筛选北京市重点实验室北京100050 山东省益康药业股份有限公司山东省晶型药物研究重点实验室山东滕州277500

目的研究利巴韦林多晶型状态,建立不同晶型物质状态的有效制备技术及晶型检测方法,评价不同晶型状态的利巴韦林药代动力学特点。方法通过晶型筛查技术,发现利巴韦林存在4种晶型物质状态(晶A型、晶B型、晶C型、晶D型),制备获得了4种晶型... 详细信息

目的研究利巴韦林多晶型状态,建立不同晶型物质状态的有效制备技术及晶型检测方法,评价不同晶型状态的利巴韦林药代动力学特点。方法通过晶型筛查技术,发现利巴韦林存在4种晶型物质状态(晶A型、晶B型、晶C型、晶D型),制备获得了4种晶型纯品,采用单晶X射线衍射技术(SXRD)、粉末X射线衍射技术(PXRD)、差示扫描量热技术(DSC)、红外光谱分析技术(IR)与熔点技术(MP)对利巴韦林4种晶型物质状态进行了表征;SD大鼠灌胃给予不同晶型利巴韦林固体后,采用液质联用技术检测不同时间大鼠血药浓度变化、比较不同晶型的生物利用度。结果利巴韦林药物存在多晶型现象,其中晶C型和晶D型为首次发现并报道;研究证明粉末X射线衍射技术法、差示扫描量热技术法、红外光谱分析技术法、熔点技术法均可实现对不同晶型物质状态的表征和鉴别;发现使用利巴韦林不同晶型物质作为药物原料会对药物临床治疗作用产生影响。结论发现了利巴韦林新晶型物质状态,获得对晶型物质的有效鉴别分析方法;通过生物学实验证明晶型物质状态会对药物临床作用产生影响。

关键词：利巴韦林多晶型晶型物质分析技术生物利用度

差示扫描量热法对尼群地平晶型的定量分析研究

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中国新药杂志 2015年第12期24卷 1423-1426,1434页

作者：杨世颖张丽杜冠华吕扬中国医学科学院药物研究所1药物晶型研究中心晶型药物研究北京市重点实验室国家药物筛选中心药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室北京100050

目的：针对尼群地平晶I型与晶IV型,建立其混晶原料药中晶型含量的定量分析方法。方法：采用差示扫描量热法,在分别考察晶I型、晶IV型样品质量与热量线性关系的基础上,通过配制尼群地平晶I型与晶IV型的不同含量混晶样品,建立其吸热峰热... 详细信息

目的：针对尼群地平晶I型与晶IV型,建立其混晶原料药中晶型含量的定量分析方法。方法：采用差示扫描量热法,在分别考察晶I型、晶IV型样品质量与热量线性关系的基础上,通过配制尼群地平晶I型与晶IV型的不同含量混晶样品,建立其吸热峰热焓值与晶型含量间的线性关系,实现尼群地平混晶样品中晶型含量的定量分析。结果：尼群地平晶I型与晶IV型的吸热峰Peak值相差2℃,当混晶样品中晶I型含量小于10%或大于40%时,两种晶型的吸热峰无法区分,当混晶样品中晶I型含量在10%~40%范围内时,其含量与热焓具有良好的线性关系。结论：本方法具有试样微量化、操作简单、快速便捷、图谱易于分析等优势,可作为尼群地平晶型质量控制的限量方法使用。

关键词：尼群地平差示扫描量热法晶型定量分析