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神经药理学报 2016年第1期6卷 I0002-I0002页

作者：杜冠华中国药理学会

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亨廷顿舞蹈症实验动物模型研究进展

中国实验动物学报 2024年

作者：付铄张雯宋俊科杜冠华中国医学科学院药物研究所北京协和医学院药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室

亨廷顿舞蹈症（Huntington’s disease，HD）是一类常染色体显性遗传的神经退行性疾病，患者主要症状为舞蹈状的不自主运动、精神行为异常和认知障碍，严重影响患者的生活，消耗大量社会医疗资源。为了更好地理解其病理机制并探索治疗... 详细信息

亨廷顿舞蹈症（Huntington’s disease，HD）是一类常染色体显性遗传的神经退行性疾病，患者主要症状为舞蹈状的不自主运动、精神行为异常和认知障碍，严重影响患者的生活，消耗大量社会医疗资源。为了更好地理解其病理机制并探索治疗方法，已有多种HD实验动物模型被成功构建。本文概述了从秀丽隐杆线虫、果蝇、斑马鱼到小鼠、大鼠和小型猪等多种动物模型的建立与应用情况，并对不同动物模型的特点和优势进行了分析。通过综述不同动物模型及其相关评价指标，本文强调了综合运用多种动物模型的重要性，以期深入理解疾病的机制并制定有效的治疗策略。

关键词：亨廷顿舞蹈症动物模型模型特点评价指标

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靶向药物制剂研究进展

医药导报 2024年第3期43卷 397-402页

作者：安琪李爽杨德智吕扬杜冠华北京协和医学院中国医学科学院药物研究所晶型药物研究北京市重点实验室北京100050 北京协和医学院中国医学科学院药物研究所药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室北京100050

由于分子生物学、细胞生物学、材料科学等学科的飞速发展,靶向药物制剂成为近年来的研究热点。与普通药物制剂相比,靶向药物制剂可以选择性地提高靶组织中药物浓度,有效降低药物对正常组织的毒副作用,是一种较理想的给药方式。纳米材料... 详细信息

由于分子生物学、细胞生物学、材料科学等学科的飞速发展,靶向药物制剂成为近年来的研究热点。与普通药物制剂相比,靶向药物制剂可以选择性地提高靶组织中药物浓度,有效降低药物对正常组织的毒副作用,是一种较理想的给药方式。纳米材料以其在动物体内优越的性能受到更多的关注。纳米晶体在靶向药物制剂中的应用与发展有效改善了难溶性药物的开发瓶颈,在药物递送系统中发挥着不可或缺的作用。该文简要综述靶向制剂特点、分类,以及纳米晶体在药学领域的应用,可为靶向药物制剂的研究提供参考。

关键词：靶向药物制剂靶向药物纳米晶体难溶性药物

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缺血性眼病大鼠模型的评价及应用

中药药理与临床 2024年

作者：谭为袁天翊周茂杰王建美顾政一杜冠华新疆医科大学药学院新疆维吾尔自治区药物研究所中国医学科学院药物研究所北京市药物靶点研究与新药筛选重点实验室

目的：评价电凝法制备的大鼠轻度和重度缺血性眼病模型的病理特征和应用范围。方法：采用氢溴酸樟柳碱评价不同程度的血栓性缺血眼病模型。将动物随机分为假手术对照组、轻度模型对照组、氢溴酸樟柳碱Ⅰ0.045 mg/kg组、重度模型对照组... 详细信息

目的：评价电凝法制备的大鼠轻度和重度缺血性眼病模型的病理特征和应用范围。方法：采用氢溴酸樟柳碱评价不同程度的血栓性缺血眼病模型。将动物随机分为假手术对照组、轻度模型对照组、氢溴酸樟柳碱Ⅰ0.045 mg/kg组、重度模型对照组、氢溴酸樟柳碱Ⅱ 0.045 mg/kg组，连续灌胃给药28 d。通过虹膜拍照、眼底视网膜显微成像技术以及过碘酸雪夫（PAS）染色观察大鼠眼组织血管和微血管的变化；光学相干断层扫描技术和组织病理学苏木精-伊红（HE）染色观察眼组织结构的变化；血氧仪比较各组大鼠眼组织的血氧水平；视觉电生理技术观察大鼠视功能的变化；采用免疫组化技术检测视紫红质（Rhodopsin，RHO）、紧密连接跨膜蛋白-5（Claudin-5）、神经胶质纤维酸性蛋白（GFAP）阳性表达情况。结果：与假手术对照组比较，眼血管方面，两种程度模型对照组大鼠的虹膜、视网膜、脉络膜血管以及视网膜微血管均有不同程度的缺血、断流；眼组织结构方面，两种程度的模型对照组大鼠视网膜和脉络膜结构明显出现不同程度的改变；轻度模型对照组大鼠角膜上皮层厚度和角膜厚度、晶状体、视神经未出现明显变化；而重度模型对照组大鼠的角膜上皮细胞萎缩，角膜厚度与上皮层厚度均有显著性差异（P ＜ 0.01），晶状体间充质细胞变形，上皮细胞丢失，结构改变，排列混乱，视神经的胶质细胞增生，排列紊乱；血氧方面，两种程度模型对照组大鼠的血氧饱和度和血流灌注指数均低于其他各组（P < 0.01）；视功能方面，两种程度模型分别在视杆细胞反应、最大混合反应、震荡电位反应、视锥细胞反应以及20HZ闪烁反应中，振幅出现不同程度的下降（P < 0.05或P < 0.01）；进一步检测视网膜光感受器的蛋白表达，两种程度模型对照组大鼠的视网膜RHO、Claudin-5蛋白表达显著下降，GFAP蛋白的表达显著上升（P < 0.05或P < 0.01）。与轻度、重度模型对照组相比，氢溴酸樟柳碱Ⅰ组和Ⅱ组大鼠上述检测指标显著改变（P < 0.05或P < 0.01）。结论：轻度眼缺血表现为虹膜、视网膜、脉络膜缺血，重度眼缺血在此基础上又增加了角膜、晶状体和视神经的缺血。氢溴酸樟柳碱可以修复不同程度眼缺血造成的眼部血管、眼组织结构（特别是视神经）以及视网膜感光细胞损伤，提高眼部血氧水平，维护视功能。本文为不同程度的缺血性眼病动物模型的应用、药物评价提供参考。

关键词：缺血性眼病电凝法轻度眼缺血重度眼缺血氢溴酸樟柳碱

基于细胞代谢组学的柴胡皂苷b2对皮质酮诱导PC12细胞损伤的保护作用研究

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中国药理学与毒理学杂志 2024年第1期38卷 11-21页

作者：李萌施浩陈佳俊吕家乐秦雪梅杜冠华周玉枝山西大学中医药现代研究中心山西太原030006 山西大学化学生物学与分子工程教育部重点实验室山西太原030006 山西大学地产中药功效物质研究与利用山西省重点实验室山西太原030006 中国医学科学院药物研究所北京100050

目的研究柴胡皂苷b2(SSb2)对皮质酮(CORT)诱导PC12细胞损伤的保护作用及其机制。方法①将细胞分为细胞对照组(RPMI-1640培养基培养24 h),CORT(100~800μmol·L^(-1)孵育24 h)组和SSb2(1.5625,3.125,6.25,12.5,25,50和100μmol·L^(-1)孵育24 h)组,MTT法检测细胞存活率。②将细胞分为细胞对照组(RPMI-1640培养基培养24 h),模型组(CORT 400μmol·L^(-1)孵育24 h)和模型+SSb2组(SSb21.5625,3.125,6.25,12.5和25μmol·L^(-1)预处理3 h,去上清,然后加入CORT 400μmol·L^(-1)及对应浓度SSb2共孵育24 h)。MTT法检测细胞存活率,微板法检测PC12细胞乳酸脱氢酶(LDH)释放率。③将细胞分为细胞对照组、模型组和模型+SSb212.5μmol·L^(-1)组,采用AnnexinV-FITC/PI流式细胞术检测细胞凋亡;基于超高效液相色谱-四级杆-飞行时间质谱(UPLC-Q-TOF-MS)的代谢组学技术检测PC12细胞代谢轮廓变化;比色法检测谷氨酸含量和谷氨酰胺酶活性。结果①与细胞对照组相比,当CORT浓度为400μmol·L^(-1)时,细胞存活率降低至(55±6)%(P50μmol·L^(-1)时,对PC12细胞有显著的细胞毒性(P<0.01)。②与细胞对照组相比,模型组细胞存活率显著降低(P<0.01),LDH释放率显著升高(P<0.01);与模型组相比,模型+SSb2各浓度组细胞存活率显著升高(P<0.05,P<0.01),LDH释放率显著降低(P<0.01)。③与细胞对照组相比,模型组细胞凋亡率显著升高(P<0.01);与模型组相比,模型+SSb2组细胞凋亡率显著降低(P<0.05)。代谢组学结果表明,SSb2能显著回调谷氨酸、肌酸、N-乙酰天冬氨酸、L-酪氨酸、柠檬酸、L-异亮氨酸、乳酸、谷氨酰胺和胆碱9个差异代谢物。对SSb2调控的关键代谢物进一步富集分析表明,SSb2主要影响5条代谢通路,即D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代谢,苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成,丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢,酪氨酸代谢和精氨酸生物合成。与细胞对照组相比,模型组谷氨酸含量和谷氨酰胺酶活性显著降低(P<0.01);与模型组相比,模型+SSb2组细胞谷氨酸含量(P<0.01)和谷氨酰胺酶活性显著升高(P<0.05)。结论SSb2对CORT诱导的PC12细胞损伤具有神经保护作用,其机制与抑制细胞凋亡和调节代谢紊乱有关。

关键词：柴胡皂苷b2 皮质酮 PC12细胞代谢组学

丹酚酸A对OGD/R诱导脑微血管内皮细胞凋亡和氧化应激损伤的作用及机制

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中国药学杂志 2024年第10期59卷 904-910页

作者：尚宇夫刘漫刘冬妮张文芳冯丹虹徐双冯琬迪杜冠华王月华中国医学科学院药物研究所药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室北京100050

目的研究丹酚酸A(salvianolic acid A,SAL-A)对氧糖剥夺/复氧(oxygen-glucose deprivation/reoxygenation,OGD/R)诱导脑微血管内皮细胞(brain microvascular endothelial cells,***.3)凋亡和氧化应激损伤的作用及机制。方法应用***.3细胞OGD/R损伤模型评价SAL-A对OGD/R诱导***.3细胞凋亡和氧化应激的作用及机制。膜联蛋白V-异硫氰酸荧光素探针(Annexin V-fluorescein isothiocyanate,Annexin V-FITC)以及碘化丙啶(propidium iodide,PI)染色检测细胞凋亡;2,7-二氯荧光素二乙酸酯(2′,7′-dichlorodihydrofluorescein diacetate,DCFH-DA)探针检测细胞活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成;JC-1染色法检测细胞线粒体膜电位;以免疫印迹法检测细胞凋亡、氧化应激及蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)/糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK3β)/核转录因子E2相关因子(nuclear factor erythroid 2 related factor 2,Nrf2)通路相关蛋白的表达。结果与正常对照组比较,OGD/R组抗凋亡蛋白表达、线粒体膜电位水平、相关抗氧化蛋白表达、Akt/GSK3β/Nrf2通路表达均显著降低(P<0.05),而细胞凋亡数、凋亡诱导蛋白表达、细胞内ROS产生均显著增高(P<0.05);而SAL-A处理后可改善OGD/R诱导的细胞凋亡和氧化应激,Akt/GSK3β/Nrf2通路蛋白表达显著增高。结论SAL-A能够抑制OGD/R所诱导的脑微血管内皮细胞凋亡与氧化应激损伤,机制与调控Akt/GSK3β/Nrf2通路相关。

关键词：丹酚酸A 氧糖剥夺/复氧细胞凋亡氧化应激

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狼毒化学成分基于Mpro靶点的虚拟筛选及抗SARS-CoV-2活性分析

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中华中医药学刊 2024年第6期42卷 14-19,I0004页

作者：肖斌张梅芳罗昆张维库韩亚如吴思韩晓燕杜冠华折占飞内蒙古医科大学鄂尔多斯临床医学院中心实验室内蒙古鄂尔多斯017000 中国海洋大学青岛海洋生物医药研究院山东青岛266100 中日友好医院临床医学研究所北京100050 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所药物靶点与新药筛选北京市重点实验室北京100050

目的对瑞香狼毒和狼毒大戟中的化学成分进行基于新型冠状病毒(Severe Acute Respiratory Syndrome-coronavirus-2,SARS-CoV-2)3CL水解酶(Mpro)的抑制剂虚拟筛选以及体外活性验证以为发现抗新型冠状病毒疾病(Corona Virus Disease 2019,COVID-19)治疗药物提供参考。方法以瑞香狼毒和狼毒大戟中的天然产物为研究对象,以Mpro为靶点,以Mpro晶体结构(PDB ID:6LU7)中的配体小分子N3为阳性对照,采用AutoDock Vina进行分子对接,对结合亲和力和结合构象进行分析并进行基于SARS-CoV-2 Mpro蛋白的体外抑制活性测试。结果与N3(亲和力为-7.7 kcal/Mol)相比,双黄酮类化合物狼毒素和异狼毒素呈现了最高的Mpro靶点亲和力(-9.7 kcal/Mol),且优于利托那韦、更昔洛韦、利巴韦林、氯喹、达芦那韦、阿巴卡韦等已知抗病毒药物以及其他天然产物的亲和力。对接构象分析发现二者均能有效占据Mpro蛋白结合位点并形成若干重要的氢键结合,其中以异狼毒素为最优,这对于二者与Mpro靶点的结合以及Mpro靶点抑制构象的稳定起着重要作用。异狼毒素在50μM浓度下显示出优于狼毒素的较好的Mpro体外抑制活性。结论狼毒素和异狼毒素具有基于Mpro靶点抑制SARS-CoV-2病毒的潜在活性,可作为结构优化和抗SARS-CoV-2体内外活性研究的先导化合物。

关键词：新型冠状病毒瑞香狼毒狼毒大戟冠状病毒3CL水解酶虚拟筛选

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加强生物医学大数据建设应用,推动健康中国战略实施

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科学通报 2024年第9期69卷 1123-1131页

作者：王健伟尹岭刘德培周伟陈杰杜冠华唐其柱马旭陈景元苏雪梅吴静李海燕曹晨光钱庆翟晓辉张胜发中国医学科学院北京协和医学院北京100730 中国人民解放军总医院北京100080 中国医学科学院基础医学研究所北京100730 国家人口健康科学数据中心北京100730 中国医学科学院北京协和医院北京100005 中国医学科学院药物研究所北京100050 武汉大学第一临床学院武汉430060 国家卫生健康委科学技术研究所北京100081 中国疾病预防控制中心信息中心北京102211 中国疾病预防控制中心慢性病控制中心北京100500 中国中医科学院中医药信息研究所北京100700 国家药品监督管理局信息中心北京100044 中国医学科学院医学信息研究所北京100020 国家卫生健康委医疗管理服务指导中心北京100044

我国政府始终将人民的权益放在优先发展的地位,不断努力提高人民健康水平,主要健康指标总体上优于中高收入国家平均水平[1].2017年,“健康中国”被写入党的十九大报告,健康中国上升为国家战略[2].2019年印发的《关于实施健康中国行动的... 详细信息

我国政府始终将人民的权益放在优先发展的地位,不断努力提高人民健康水平,主要健康指标总体上优于中高收入国家平均水平[1].2017年,“健康中国”被写入党的十九大报告,健康中国上升为国家战略[2].2019年印发的《关于实施健康中国行动的意见》(https://***/zhengce/content/2019-07/15/content_***)和《健康中国行动(2019~2030年)》(https://***/xinwen/2019-07/15/content_***)明确了健康中国战略的总体目标,部署了重点方向和任务.

关键词：高收入国家人民健康水平党的十九大报告健康指标健康中国战略

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神经胶质母细胞瘤靶点及相关药物研究进展

现代肿瘤医学 2024年第13期32卷 2492-2497页

作者：郝悦杨艺辉李婉杨红李晓雪许芳张宜之张森曹婉昕杜冠华王金华中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室北京100050

神经胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)是最常见的胶质瘤,也是恶性程度最高的胶质瘤;具有发病率高、复发率高、死亡率高和治愈率低等“三高一低”的特点,是全身肿瘤中治疗难度高且预后差的肿瘤之一。随着现代分子生物学的发展,分子靶向药... 详细信息

神经胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)是最常见的胶质瘤,也是恶性程度最高的胶质瘤;具有发病率高、复发率高、死亡率高和治愈率低等“三高一低”的特点,是全身肿瘤中治疗难度高且预后差的肿瘤之一。随着现代分子生物学的发展,分子靶向药已经取得巨大的发展。但目前没有一个有效的分子靶向药用于神经胶质母细胞瘤。该文将系统综述神经胶质母细胞瘤靶点(VEGF,IDH1/2,MGMT,EGFR,BRAF,TERT,NTRK,MET)及相关药物开发情况,以期增加对神经胶质母细胞靶点及相关药物开发认识,为神经胶质母细胞瘤的治疗提供一定的参考。

关键词：神经胶质母细胞瘤药物靶点药物研发

基于疾病与活性化合物靶点网络研究牛舌草治疗大鼠脑缺血-再灌注损伤的作用

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医药导报 2024年第4期43卷 535-544页

作者：谭文溚胡博军黄贝张雯王淑美臧林泉杜冠华广东药科大学药学院广州510006 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室北京100050 河南大学药学院开封475004

目的基于脑缺血-再灌注损伤与牛舌草中活性化合物靶点网络,研究牛舌草治疗大鼠脑缺血-再灌注损伤的作用及机制。方法采用线栓法制备脑缺血-再灌注损伤大鼠模型,缺血1.5 h再灌注24 h,对大鼠神经功能进行评分,2,3,5-三苯基氯化四氮唑(TTC... 详细信息

目的基于脑缺血-再灌注损伤与牛舌草中活性化合物靶点网络,研究牛舌草治疗大鼠脑缺血-再灌注损伤的作用及机制。方法采用线栓法制备脑缺血-再灌注损伤大鼠模型,缺血1.5 h再灌注24 h,对大鼠神经功能进行评分,2,3,5-三苯基氯化四氮唑(TTC)测定大鼠脑梗死体积。采用网络药理学的分子网络分析技术、蛋白质-蛋白质相互作用网络、基因本体(GO)生物过程富集分析、京都基因与基因组百科全书(KEGG)信号通路分析、分子对接等方法研究牛舌草治疗脑缺血-再灌注损伤作用机制。结果牛舌草给药治疗能够显著改善脑缺血-再灌注损伤引起的神经行为功能障碍,减轻脑组织病理损伤。并且牛舌草能够通过143个缺血性脑卒中相关靶点,调控炎症反应、细胞凋亡等生物过程,干预肿瘤坏死因子信号通路、血管内皮生长因子信号通路和缺氧诱导因子-1信号通路等发挥作用。结论网络药理学及动物实验表明,牛舌草通过多靶点、多机制整体联合治疗脑缺血-再灌注损伤,可有效降低脑损伤和保护神经功能。

关键词：牛舌草脑缺血-再灌注损伤网络药理学