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基于斑马鱼模型的吴茱萸提取物肝毒性评价

中草药 2022年第6期53卷 1768-1775页

作者：范琦琦李芝奇陈美琳魏静于啊香宋若兰董英姚鉴玲折改梅赵崇军北京中医药大学中药品质评价北京市重点实验室北京102488

目的基于斑马鱼模型,通过生化指标、病理组织学、体内细胞凋亡检测和分子生物学技术整合评价模式对吴茱萸提取物肝毒性进行综合评价。方法给予亚致死剂量( 详细信息

目的基于斑马鱼模型,通过生化指标、病理组织学、体内细胞凋亡检测和分子生物学技术整合评价模式对吴茱萸提取物肝毒性进行综合评价。方法给予亚致死剂量(

关键词：吴茱萸肝毒性整合评价斑马鱼代谢组学

基于斑马鱼模型研究闹羊花肝损效应及其作用机制

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中国中药杂志 2023年第1期48卷 140-147页

作者：陈美琳李芝奇范琦琦郭思敏蔡琼林瑞超吴嘉瑞赵崇军北京中医药大学中药学院中药品质评价北京市重点实验室北京102488

采用斑马鱼幼鱼模型探讨闹羊花对肝脏的毒性作用,根据闹羊花不同浓度暴露处理下受精后4 d斑马鱼幼鱼的存活数计算死亡率,并拟合其量毒曲线初步评估闹羊花的毒性大小,从而通过苏木精-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色法和吖啶橙(aeridine ... 详细信息

采用斑马鱼幼鱼模型探讨闹羊花对肝脏的毒性作用,根据闹羊花不同浓度暴露处理下受精后4 d斑马鱼幼鱼的存活数计算死亡率,并拟合其量毒曲线初步评估闹羊花的毒性大小,从而通过苏木精-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色法和吖啶橙(aeridine orange,AO)染色法对比观察闹羊花提取物亚致死浓度处理组和阴性对照组的肝脏表型,并测定对比不同处理组谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)和谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)的活性以确认闹羊花的肝脏毒性,进一步采用实时定量聚合酶链反应(real-time quantitative polymerase chain reaction,RT-qPCR)及蛋白质印迹法检测斑马鱼幼鱼体内基因及蛋白的表达水平,并通过气相色谱时间飞行质谱联用(GC-TOF-MS)进行非靶向代谢组学检测,以探讨其作用机制。结果显示,闹羊花对斑马鱼幼鱼的毒性大小呈剂量依赖性,全部致死浓度为1100μg·mL^(-1),亚致死浓度为448μg·mL^(-1);在亚致死浓度下,闹羊花暴露处理能够引起斑马鱼幼鱼肝脏组织结构紊乱,肝细胞凋亡、变性;实验终点的斑马鱼幼鱼体内ALT和AST水平显著提高,且呈剂量依赖性,而闹羊花给药组的斑马鱼幼鱼体内凋亡相关基因及蛋白的表达水平与阴性对照组相比皆显著上升。通过非靶向代谢组学发现闹羊花致肝毒性相关的重要代谢物主要富集于丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢等途径。综上推测闹羊花对斑马鱼幼鱼有一定肝毒性,其作用机制或与细胞凋亡相关。

关键词：闹羊花斑马鱼肝毒性细胞凋亡

基于机体状态和功能因素探讨药物诱导肝损伤的研究进展

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中草药 2022年第17期53卷 5523-5530页

作者：蔡琼杨星月李芝奇范琦琦陈美琳戴胜云林瑞超赵崇军北京中医药大学中药品质评价北京市重点实验室北京102488 中国食品药品检定研究院北京102629 北京中医药大学北京102488

药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)是急性肝衰竭和药物退出市场的主要原因。大量研究已经从药物的理化性质、体内代谢和作用机制等方面对DILI进行深入研究,为药物研发提供了充分的生物信息。即便如此,DILI尤其是中药诱导肝... 详细信息

药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)是急性肝衰竭和药物退出市场的主要原因。大量研究已经从药物的理化性质、体内代谢和作用机制等方面对DILI进行深入研究,为药物研发提供了充分的生物信息。即便如此,DILI尤其是中药诱导肝损伤事件依旧时有发生。机体与药物的相互影响和作用是DILI发生的主要因素。因此,从临床患者和实验动物等角度入手,系统整理和分析不同影响因素,如生活习惯、生理病理状态,年龄、遗传差异、性别等对DILI的影响,评价其与DILI之间的关系,以期为未来中药系统安全性评价技术和方法的完善、中药安全使用提供参考。

关键词：中药肝毒性机体功能生活习惯生理病理状态年龄遗传差异性别差异

重楼皂苷Ⅰ对斑马鱼发育毒性、抗血管新生活性及其机制研究

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中草药 2023年第14期54卷 4548-4555页

作者：王璇陈林珍林瑞超陈美琳范琦琦李芝奇赵崇军李向日北京中医药大学中药品质评价北京市重点实验室/中药炮制研究中心北京102488

目的基于模式生物斑马鱼研究重楼皂苷Ⅰ的发育毒性、抗血管新生活性,并利用网络药理学探究重楼皂苷Ⅰ抗血管新生的作用机制。方法将受精后6 h(6 h post fertilization,6 hpf)的斑马鱼胚胎暴露于不同浓度的重楼皂苷Ⅰ中96 h,在实验终... 详细信息

目的基于模式生物斑马鱼研究重楼皂苷Ⅰ的发育毒性、抗血管新生活性,并利用网络药理学探究重楼皂苷Ⅰ抗血管新生的作用机制。方法将受精后6 h(6 h post fertilization,6 hpf)的斑马鱼胚胎暴露于不同浓度的重楼皂苷Ⅰ中96 h,在实验终点确认重楼皂苷Ⅰ对斑马鱼胚胎的致死曲线,计算20%致死浓度(20%lethal concentration,LC20)。在实验终点,以斑马鱼自主抽动次数、96 hpf心率、斑马鱼肝脏面积、静脉窦-动脉球间距、总胆固醇(total cholesterol,T-CHO)、三酰甘油(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)含量等指标,结合吖啶橙、油红O染色观察综合评价重楼皂苷Ⅰ的发育毒性及其相关靶器官毒性。安全剂量条件下,以斑马鱼肝脏面积和静脉窦-动脉球间距评价重楼皂苷Ⅰ对相关靶器官的影响,同时以节间血管数评价重楼皂苷Ⅰ对斑马鱼节间血管生长的影响。基于网络药理学预测重楼皂苷Ⅰ抗血管新生的作用机制并通过qRT-PCR技术进行验证。结果重楼皂苷Ⅰ对斑马鱼胚胎的致死曲线为y=270x-23.62,LC20为0.16μg/mL;在亚致死浓度暴露条件下的实验终点,与对照组比较,0.16μg/mL重楼皂苷Ⅰ能够诱导斑马鱼幼鱼出现卵黄囊吸收延迟,脊柱弯曲,尾巴畸变等明显的毒性特征,且T-CHO、TG、LDL-C含量明显升高(P<0.05、0.01);吖啶橙染色及油红O染色表明0.16μg/mL重楼皂苷Ⅰ能引起斑马鱼肝脏细胞凋亡和脂肪变性。在安全剂量条件下,与对照组比较,0.06、0.09μg/mL重楼皂苷Ⅰ对主要脏器没有明显影响,但可以抑制节间血管数(P<0.01)。网络药理学预测发现重楼皂苷Ⅰ可通过调节血管内皮生长因子A(vascular endothelial growth factor A,VEGFA)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,m TOR)、类固醇受体共激活因子(steroid receptor coactivator,SRC)、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)等关键靶点,调控EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药性等相关信号通路,进而发挥抗血管新生的作用,qRT-PCR实验结果验证了以上靶点。结论重楼皂苷Ⅰ过高剂量使用会造成斑马鱼胚胎发育毒性,而在安全剂量条件下,重楼皂苷Ⅰ通过调节EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药性等相关通路发挥明显的抗血管新生活性,为重楼皂苷Ⅰ的临床用药安全及开发利用提供了思路,同时也为毒性中药的“有效性-安全性”综合评价提供了参考。

关键词：重楼皂苷Ⅰ 斑马鱼发育毒性抗血管新生血管内皮生长因子A 雷帕霉素靶蛋白类固醇受体共激活因子表皮生长因子受体

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斑马鱼作为一种重要的工具进行肝脏疾病研究

中国中药杂志 2021年第2期46卷 320-332页

作者：李芝奇徐玥赵霞贾哲王昭懿冯丹李翠柏马志强赵崇军林瑞超北京中医药大学中药学院中药品质评价北京市重点实验室北京102488 德宏职业学院云南德宏678400

随着肝胆相关疾病发病率的增加,深入理解肝病发展过程中分子、细胞和生理因素在中医药临床诊断和治疗中的作用显得尤为重要。合适的动物模型能够帮助针对性的识别相关疾病的可能机制。斑马鱼Danio rerio模型传统上主要用于研究胚胎发育... 详细信息

随着肝胆相关疾病发病率的增加,深入理解肝病发展过程中分子、细胞和生理因素在中医药临床诊断和治疗中的作用显得尤为重要。合适的动物模型能够帮助针对性的识别相关疾病的可能机制。斑马鱼Danio rerio模型传统上主要用于研究胚胎发育,近些年已经被逐渐的用于肝脏疾病、相关药物筛选和评价等方面的研究。斑马鱼胚胎发育迅速,5日龄幼鱼的消化器官全部成熟。在此阶段内,它们可发展为由发育缺陷或化合物诱导的肝胆疾病。斑马鱼肝脏在细胞组成、功能、信号传导、对损伤的反应以及介导肝脏疾病的细胞过程等方面与人类相似。不仅如此,人类和斑马鱼之间基因、蛋白的高度保守性,使其成为研究肝脏疾病基本机制的一个可替代系统。因此,可以通过基因筛查以鉴定涉及特定疾病过程的新基因,通过化学筛查作用于特定过程的药物。该文介绍了斑马鱼作为模式系统的实验属性,并强调斑马鱼模型在肝脏疾病等方面的,尤其是脂肪肝方面,相关病理机制以及药物筛选、评价的研究进展,以期为未来中医药肝毒性评价提供思路和技术。

关键词：斑马鱼中药肝脏毒性药物筛选和评价机制

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小檗碱药理作用及其相关作用机制研究进展

中草药 2022年第18期53卷 5861-5872页

作者：陈美琳李芝奇范琦琦蔡琼杨星月顾渝林郭思敏林瑞超赵崇军北京中医药大学中药品质评价北京市重点实验室北京102488

小檗碱是许多中药的一种常见活性物质,数千年来被广泛应用于消化系统相关疾病。现代药理研究表明小檗碱在预防和保护代谢性疾病及主要脏器损伤等方面也具有显著的药理活性。因此,在前期文献研究的基础上,整理和总结了近年小檗碱在脏器... 详细信息

小檗碱是许多中药的一种常见活性物质,数千年来被广泛应用于消化系统相关疾病。现代药理研究表明小檗碱在预防和保护代谢性疾病及主要脏器损伤等方面也具有显著的药理活性。因此,在前期文献研究的基础上,整理和总结了近年小檗碱在脏器损伤如神经损伤、肝脏损伤、肾脏损伤、生殖系统损伤、胃肠道损伤、心血管疾病以及代谢性疾病如阿尔茨海默症、糖尿病及相关并发症、炎症等疾病的保护作用及其相关机制,并针对亟需解决的的问题提出了建议,以期为小檗碱的临床安全使用和新药研发提供参考。

关键词：小檗碱脏器损伤代谢性疾病炎症临床安全新药研发

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中药肝毒性的物质基础与作用机制研究进展

中草药 2021年第13期52卷 4082-4095页

作者：李芝奇范琦琦陈美琳李朝峰王昭懿冯丹钟鑫悦郭思敏赵崇军林瑞超北京中医药大学中药品质评价北京市重点实验室北京102488

近年来,中药引起的肝损伤报道时有发生,已成为临床上药物性肝损伤的重要病因之一。大多数中药的成分复杂,其产生疗效/毒性的物质基础与对应的临床症状和毒性作用及其机制不明确。目前中药肝毒性的研究策略简单地遵循传统毒理学的基本原... 详细信息

近年来,中药引起的肝损伤报道时有发生,已成为临床上药物性肝损伤的重要病因之一。大多数中药的成分复杂,其产生疗效/毒性的物质基础与对应的临床症状和毒性作用及其机制不明确。目前中药肝毒性的研究策略简单地遵循传统毒理学的基本原则,导致中药毒性被夸大或错误的解释。对中药肝毒性物质基础分类及可能的毒性机制进行综述,旨在整理中药致肝损伤危险因素的分类、机制和靶点,以进一步指导中药的安全应用。根据中药所含成分的化学结构,中药中潜在的毒性成分可分为生物碱类、糖苷类、萜类和内酯类、蒽醌类。根据中药诱导肝损伤过程中药物代谢是否被激活或肝细胞是否受到直接攻击,高危物质可分为代谢激活型、非代谢激活型和混合型。此外,从脂肪代谢,细胞色素P450(CYP450)、线粒体功能、氧化损伤、细胞凋亡、内质网应激和特异质反应等角度总结了中药诱导肝毒性的潜在机制,并提出了毒性成分所涉及的靶点,主要包括代谢酶、核受体、转运体和信号通路。通过对中药诱导肝损伤(traditional Chinese medicine-induced liver injury,TILI)危险信号的回顾和总结,讨论了中药肝毒性研究中存在的问题,以期为中药肝毒性的研究提供新的视角,有助于对中药致肝毒性的多成分、多靶点、多效应特点进行综合分析,为肝脏毒性中药的毒性研究及临床合理应用提供重要的理论支持和科学建议。

关键词：中药肝毒性物质基础作用机制靶点中药诱导肝损伤

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中药肝毒性评价的现状与挑战

中华中医药杂志 2020年第10期35卷 4827-4835页

作者：李芝奇赵霞徐玥魏紫樱马志强吴怡青赵崇军林瑞超北京中医药大学中药学院中药品质评价北京市重点实验室北京102488

目前中药由于其低毒有效的特征而逐步被世界所认可,但是中药不良反应事件,尤其是肝毒性事件的报道,严重影响了中药的现代化应用的进程。文章总结了中药在临床应用和临床前研究中所面临的主要问题,阐述了中药肝毒性机制以及中药肝毒性生... 详细信息

目前中药由于其低毒有效的特征而逐步被世界所认可,但是中药不良反应事件,尤其是肝毒性事件的报道,严重影响了中药的现代化应用的进程。文章总结了中药在临床应用和临床前研究中所面临的主要问题,阐述了中药肝毒性机制以及中药肝毒性生物标志物筛选等方面的研究进展,讨论了中药肝损伤在临床上的关键特征和临床诊断中所面临的主要挑战,以期为未来中药肝毒性的研究提供参考。

关键词：肝毒性中药中药不良反应与安全警戒生物标志物中草药致肝损伤

基于网络药理学和斑马鱼模型探究复方益肝灵对非酒精性脂肪肝的保护作用及机制

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中国药学杂志 2023年第7期58卷 584-591页

作者：郭思敏陈林珍陈美琳李芝奇范琦琦戴胜云林瑞超杨星月赵崇军北京中医药大学中药品质评价北京市重点实验室北京102488 中国食品药品检定研究院北京102629 北京中医药大学针灸推拿学院北京100029

目的基于斑马鱼模型及网络药理学技术研究复方益肝灵对非酒精性脂肪肝的保护作用及机制。方法采用硫代乙酰胺诱导斑马鱼建立非酒精性脂肪肝动物模型,以斑马鱼肝脏表型、病理组织切片和生化指标为评价指标,综合评价复方益肝灵对非酒精... 详细信息

目的基于斑马鱼模型及网络药理学技术研究复方益肝灵对非酒精性脂肪肝的保护作用及机制。方法采用硫代乙酰胺诱导斑马鱼建立非酒精性脂肪肝动物模型,以斑马鱼肝脏表型、病理组织切片和生化指标为评价指标,综合评价复方益肝灵对非酒精性脂肪肝的保护作用;并通过网络药理学技术对其潜在作用机制进行预测。结果与模型组相比,复方益肝灵给药组幼鱼肝组织颜色较浅,能够缓解斑马鱼肝脏结构出现脂肪变性样“空泡”的现象和肝脏面积减小的趋势,能够呈剂量依赖性降低甘油三酯、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)含量,且高剂量的保护作用更为显著;网络药理学筛选得复方益肝灵潜在有效成分24个及其作用靶点135个。此外,蛋白互作(PPI)网络分析得SFJ12等核心成分和RELA等核心靶点并进行分子对接,显示核心成分靶点间具有较好的结合活性。结论复方益肝灵对硫代乙酰胺诱导的非酒精性脂肪肝斑马鱼模型具有保护作用,作用机制可能与干预脂质代谢和动脉粥样硬化等过程相关。

关键词：复方益肝灵非酒精性脂肪肝斑马鱼网络药理学