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非综合征型耳聋及Van der Hoeve综合征分子机制研究

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非综合征型耳聋及Van der Hoeve综合征分子机制研究

作者：李征玥中国人民解放军医学院

学位级别：硕士

耳聋(deafness, hearing impairment)是指听力下降乃至完全丧失的一种耳部疾病,是听觉传导通路发生器质性或功能性病变导致不同程度听力损害的总称。耳聋是非常常见的出生缺陷,也是最常见的感觉神经性疾病。平均每1000个新生儿中就有1-... 详细信息

耳聋(deafness, hearing impairment)是指听力下降乃至完全丧失的一种耳部疾病,是听觉传导通路发生器质性或功能性病变导致不同程度听力损害的总称。耳聋是非常常见的出生缺陷,也是最常见的感觉神经性疾病。平均每1000个新生儿中就有1-3个先天性耳聋患儿。我国2006年残疾人抽样调查结果显示听力残疾(含多重残疾)人共2780万,并每年以新生3万聋儿的速度增长。大部分耳聋是由遗传因素和环境因素共同作用的结果。遗传性耳聋分为综合征型耳聋(Syndromic hearing loss, SHL,约占30%)和非综合征型耳聋(Nonsyndromic hearing loss, NSHL,约占70%)。综合征型耳聋是指除耳聋之外患者还有其他器官和系统的异常;非综合征型耳聋是指患者只有耳聋症状,不伴有其他系统器官的异常。在本研究中,我们应用微卫星分子标记(micro satellite marker, STR)对收集到的一个常染色体显性NSHL家系进行了基因定位,并成功地找到该家系的致病基因;对一个Van der Hoeve综合征家系进行了致病基因突变筛查,找到了该家系的致病突变。本研究包括以下2个部分：第一部分非综合征型遗传性耳聋家系致病基因的定位及鉴定 GD-031家系共三代,家系成员21人,现存成员18人。根据GD-031家系临床表型及遗传方式分析,判定该家系为常染色体显性遗传非综合征型耳聋家系。家系患者表现为先天性语前聋、非进展性、全频中重度听力下降,听力曲线呈平坦型。应用微卫星STR分子标记做为遗传标记及连锁分析的方法,对该家系进行耳聋致病基因定位筛查。将该家系致聋基因定位在D11S4089-D11S4157之间,两者相距1.8cM。与已知的耳聋基因TECTA所在区域重合。对家系成员进行TECTA基因全外显子直接测序,在该基因第19外显子找到一与家系耳聋表型共分离的杂合突变,c.5945C>A (p.A1982D),确定其为该家系致病基因。第二部分Van der Hoeve综合征致病基因的筛查及分子机制研究 Van der Hoeve综合征是一种少见的遗传疾病,属于成骨不全(osteogenesisimperfecta,01)的一种类型。主要有三大临床表现：成骨不全、蓝色巩膜、传导性耳聋。本研究患者表现为双侧蓝巩膜、反复多次四肢骨骨折、传导性耳聋,根据临床表现诊断为Van der Hoeve综合征。对其可能得致病基因COL1A1基因全部外显子进行了直接测序,测序结果显示该家系先证者及其母亲COL1A1基因第40号外显子有两个碱基的缺失(c.2910911delAG),导致COL1A1编码的蛋白质的翻译合成在第980位氨基酸提前终止。先证者父亲无此突变。确定该家系先证者及其母亲为由c.2910911delAG突变导致的Van der Hoeve综合征。与COL1A1基因突变数据库比对,该突变位点以前未曾报道过。本研究结果为该家系下一步遗传咨询和产前诊断提供了重要的基础。本研究对Van der Hoeve综合征发病机理及该病致病基因分子机制的研究进展做了深入的分析和总结。

关键词：非综合征遗传性聋微卫星标记连锁分析 TECTA 综合征遗传性聋 Van der Hoeve综合征基因突变 COL1A1

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一个常染色体显性遗传非综合征性聋家系分析

临床耳鼻咽喉头颈外科杂志 2012年第9期26卷 414-417,421页

作者：李洪波程静卢宇李征玥贾靖杰袁慧军韩东一解放军总医院耳鼻咽喉-头颈外科解放军耳鼻咽喉科研究所北京100853

目的:分析一个连续5代遗传的常染色体显性高频听力损失家系的听力学及遗传学特征。方法:通过对家系成员进行全面体检及临床听力学检测,整理、分析家系资料,确定遗传规律,绘制遗传图谱并进行听力学特征分析。应用Affymetrix 5.0SNP芯片... 详细信息

目的:分析一个连续5代遗传的常染色体显性高频听力损失家系的听力学及遗传学特征。方法:通过对家系成员进行全面体检及临床听力学检测,整理、分析家系资料,确定遗传规律,绘制遗传图谱并进行听力学特征分析。应用Affymetrix 5.0SNP芯片对该家系参与连锁分析的32例成员进行全基因组扫描及连锁分析,行致病基因的染色体定位。结果:该耳聋家系(命名为SX-G087)成员共计91例。其先证者为感音神经性聋,无全身其他系统异常。耳聋遗传方式为常染色体显性遗传,发病年龄各代间较稳定,为20～35岁。听力表型为代代相传、迟发性、渐进性的中度至重度听力损失,以高频下降为主,部分患者随着年龄增长逐渐累及全频听力,听力曲线由下降型变为平坦型。应用芯片进行全基因组扫描,1～22号染色体未发现有显著连锁的区段。结论:该家系遗传学特征符合常染色体显性遗传方式,表现为早期高频听力下降并逐渐累积全频的特征,全基因组扫描未发现有显著连锁的区段。因此希望通过对该家系进一步的表型分析或者运用新一代测序技术,可以找到该家系高频感音神经性聋的致病基因。

关键词：常染色体显性遗传聋,遗传性遗传异质性表型单核苷酸多态性全基因组扫描

Treacher Collins综合征患者临床表型特征及TCOF1基因突变分析

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临床耳鼻咽喉头颈外科杂志 2012年第10期26卷 459-462页

作者：李洪波张旭李征玥程静卢宇贾靖杰袁慧军韩东一解放军总医院耳鼻咽喉-头颈外科解放军耳鼻咽喉科研究所北京100853 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院耳鼻咽喉科

目的:对收集到的一个Treacher Collins综合征(TCS)患者的临床表型特征进行分析,并选取TCOF1基因进行突变检测分析。方法:收集患者病史,进行详细的全身和专科检查。患者签署知情同意书并抽取外周静脉血,聚合酶链反应扩增TCOF1基因编码区... 详细信息

目的:对收集到的一个Treacher Collins综合征(TCS)患者的临床表型特征进行分析,并选取TCOF1基因进行突变检测分析。方法:收集患者病史,进行详细的全身和专科检查。患者签署知情同意书并抽取外周静脉血,聚合酶链反应扩增TCOF1基因编码区的全部外显子,在ABI自动测序仪上进行正反向测序,利用GeneTool软件及分子生物学网站的信息分析数据,对耳聋患者进行TCOF1基因突变分析。结果:TCS患者可检测到TCOF1基因第11外显子c.1639delAG杂合突变,该突变使TCOF1基因发生移码突变,在547位氨基酸提前产生了终止密码子(p.S547X),突变产生的Treacle截短蛋白丧失了功能活性。该突变是TCS病例中第2个位于TCOF1第11外显子的突变,国内外尚未见报道。结论:本文报道的TCS患者具有独特的临床表型特征,TCOF1基因突变是其明确的致病因素。

关键词： Treacher collins综合征聋,遗传性 TCOF1基因基因突变

1个DFNA5家系临床遗传学特点及听力学特征分析

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临床耳鼻咽喉头颈外科杂志 2011年第9期25卷 395-398页

作者：金占国程静韩冰李洪波卢宇李征玥韩东一解放军总医院耳鼻咽喉-头颈外科耳鼻咽喉科研究所北京100853

目的:对1个DFNA5大家系的临床遗传学特点及听力学特征进行分析。方法:通过整理分析家系资料,确定该家系的遗传方式为常染色体显性遗传,对家系成员的临床特点进行分析,对比研究该家系成员听力受损与年龄增长之间的关系。结果:该家系是一... 详细信息

目的:对1个DFNA5大家系的临床遗传学特点及听力学特征进行分析。方法:通过整理分析家系资料,确定该家系的遗传方式为常染色体显性遗传,对家系成员的临床特点进行分析,对比研究该家系成员听力受损与年龄增长之间的关系。结果:该家系是一个分布于5代、成员共42例(包括已故和配偶)的常染色体显性遗传性聋家系,听力学特征表现为早期以高频损失为主,听力曲线多呈"Z"型,随着年龄增长,逐渐演变为斜坡形听力曲线,最终导致全频听力逐渐下降。结论:该家系是一个常染色体显性遗传的DFNA5大家系,听力学具有早期高频听力下降并逐渐累积全频的特征,这一特征与年龄相关性听力损失的频率特性很相似,因此具备该类听力特点的遗传性聋应考虑到DFNA5基因突变的可能。

关键词：聋,常染色体显性遗传非综合征性聋,遗传性家系

Van der Hoeve综合征家系临床表型特征及COL1A1基因突变分析

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中华耳科学杂志 2012年第1期10卷 80-84页

作者：李征玥程静卢宇张旭金占国贾婧杰袁慧军中国人民解放军总医院耳鼻喉研究所北京100853 北京协和医院北京100730

目的对一个常染色体显性遗传的Van der Hoeve综合征家系进行详尽的临床表型分析及可能的致病基因COL1A1突变检测,探讨该家系基因型及表型的关系。方法对收集到的Van der Hoeve综合征家系进行病史及血液样本采集,并对家庭主要成员进行COL... 详细信息

目的对一个常染色体显性遗传的Van der Hoeve综合征家系进行详尽的临床表型分析及可能的致病基因COL1A1突变检测,探讨该家系基因型及表型的关系。方法对收集到的Van der Hoeve综合征家系进行病史及血液样本采集,并对家庭主要成员进行COL1A1基因全部外显子DNA序列分析,利用Gene Tool软件及分子生物学网站的信息分析检测数据。结果该家系先证者及其母亲COL1A1基因第40号外显子有两个碱基的缺失(c.2910_2911delAG),导致COL1A1编码的蛋白质的翻译合成在第980位氨基酸提前终止。先证者父亲无此突变。结论该家系先证者及其母亲确定为由c.2910_2911delAG突变导致的Van der Hoeve综合征。与COL1A1基因突变数据库比对,该突变位点未曾报道过。

关键词： COL1A1基因突变分析 Van der Hoeve综合征成骨不全

进行性非综合征型聋家系临床表型及遗传学分析

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听力学及言语疾病杂志 2012年第3期20卷 201-205页

作者：李征玥程静卢宇张旭金占国贾婧杰袁慧军中国人民解放军总医院耳鼻喉研究所北京100853 北京协和医院

目的分析一个连续五代常染色体显性遗传性非综合征型聋家系的临床表型及遗传学特征。方法对该耳聋家系成员进行病史采集、全身及听力学检查,绘制遗传图谱并进行遗传学特征分析。应用微卫星标记连锁分析方法及外显子序列分析对常染色体... 详细信息

目的分析一个连续五代常染色体显性遗传性非综合征型聋家系的临床表型及遗传学特征。方法对该耳聋家系成员进行病史采集、全身及听力学检查,绘制遗传图谱并进行遗传学特征分析。应用微卫星标记连锁分析方法及外显子序列分析对常染色体显性遗传(DFNA)23个基因的22个位点进行初步筛查。结果该耳聋家系共五代,现存家系成员44人,参与本研究的39人中耳聋患者16人,除1人为语前聋外,其他患者均表现为迟发性、渐进性听力下降,发病年龄介于14～40岁,早期以中频听力下降为主,逐渐累及高频,随着年龄的增长,呈全频听力下降。除DFNA5外,各DFNA位点连锁分析所得LOD值均<-2,提示该家系的致聋基因与这些位点均不连锁。对家系中2例患者和2例正常者DFNA5的所有外显子进行测序分析,未发现突变。结论该家系遗传方式符合常染色体显性遗传规律,表现为以中高频听力下降为主的感音神经性聋;对已知耳聋基因位点进行筛查,未发现明确的阳性位点;通过新一代测序技术进行全外显子组分析可能发现新的感音神经性聋致病基因。

关键词：常染色体显性遗传感音神经性聋中高频表型系谱

以中华文明的连续性推进中华民族现代文明建设

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山东社会科学 2024年第7期 17-26页

作者：李征中国地质大学(北京)马克思主义学院

中华文明的连续性体现为文明起源的源远流长性、文明发展过程的不断传承性和文明存续理念的守正创新性。以中华文明的连续性推进中华民族现代文明建设的内在逻辑在于稳定独特的地理环境为中华民族现代文明建设提供了发展条件、“中和”... 详细信息

中华文明的连续性体现为文明起源的源远流长性、文明发展过程的不断传承性和文明存续理念的守正创新性。以中华文明的连续性推进中华民族现代文明建设的内在逻辑在于稳定独特的地理环境为中华民族现代文明建设提供了发展条件、“中和”的文化价值理念为中华民族现代文明建设确立了核心价值、多元一体的文明发展格局为中华民族现代文明建设熔铸了特色风格。中华文明的连续性启示我们,建设中华民族现代文明必须坚持人与自然和谐共生,必须坚持物质文明与精神文明协调发展,必须坚持传承中华传统与吸纳现代智慧相统一,必须坚持人类文明新形态与世界文明交流互鉴。

关键词：中华文明连续性中华民族现代文明

庚酰化乙二醇壳聚糖温敏性水凝胶的制备及其药物缓释

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复合材料学报 2024年第5期41卷 2674-2682页

作者：韩晓杰李征征天津科技大学化工与材料学院天津300457 沂水县第四中学临沂276405 复旦大学聚合物分子工程国家重点实验室上海200433

为了制备一种物理交联的温敏性水凝胶,本文选择水溶性乙二醇壳聚糖(GC)作为基体,通过庚酸酐与GC分子链上的氨基进行酰化反应实现改性,合成了具有不同庚酰度(DS)的庚酰化乙二醇壳聚糖(HAGC)。庚酸酐与GC分子链上氨基的进料摩尔比在0.2~0... 详细信息

为了制备一种物理交联的温敏性水凝胶,本文选择水溶性乙二醇壳聚糖(GC)作为基体,通过庚酸酐与GC分子链上的氨基进行酰化反应实现改性,合成了具有不同庚酰度(DS)的庚酰化乙二醇壳聚糖(HAGC)。庚酸酐与GC分子链上氨基的进料摩尔比在0.2~0.25之间,DS介于26.4%~31.5%。通过在GC骨架上引入疏水性庚酰基团,提高GC在有机溶剂中的溶解度和体外生物降解性,而且还引入了温敏性溶胶-凝胶转变性质。HAGC通过分子间相互作用(氢键和亲疏水相互作用)发生物理交联,响应环境温度变化而发生溶胶-凝胶相变,通过改变HAGC的DS和溶液浓度,可有效调节HAGC水凝胶的溶胶-凝胶转变温度处于25~37℃之间。HAGC水凝胶具有三维多孔结构,随着DS增加,HAGC水凝胶的交联密度增大、溶胀比降低、药物释放速率减慢。HAGC水凝胶对吉西他滨具有缓释作用,药物释放时间可达5天,药物释放率达到70%~91%。HAGC水凝胶以其优良的温敏性能,在药物注射载体领域具有重要的应用价值。

关键词：乙二醇壳聚糖庚酰化温敏性水凝胶溶胶-凝胶转变药物缓释

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板状碎片对建筑屋面的冲击破坏概率模型

同济大学学报（自然科学版） 2024年第5期52卷 717-725页

作者：黄鹏蓝鑫玥同济大学土木工程防灾减灾全国重点实验室上海200092

飞掷物对建筑的冲击破坏是围护结构在强风作用下受损的主要原因之一。为针对不同围护结构建立考虑多因素影响的冲击破坏概率模型,提出了一种基于马格努斯效应的板状碎片三维轨迹方程的板状碎片冲击破坏概率模型。与现有模型相比,额外考... 详细信息

飞掷物对建筑的冲击破坏是围护结构在强风作用下受损的主要原因之一。为针对不同围护结构建立考虑多因素影响的冲击破坏概率模型,提出了一种基于马格努斯效应的板状碎片三维轨迹方程的板状碎片冲击破坏概率模型。与现有模型相比,额外考虑了在不同风速风向下板状碎片来源、起飞初始条件和建筑相对位置对屋面冲击破坏概率的影响。利用风速15 m·s^(-1)~45 m·s^(-1),风向0°~90°和上游建筑高度8.0 m~12.5 m作为模型的输入,实现了可考虑多因素影响的板状碎片对低矮建筑屋面冲击破坏的概率估计,验证了模型的实用性。该模型计算过程简单,可应用于建筑屋面易损性分析。

关键词：飞掷物冲击破坏概率模型板状碎片建筑屋面强风作用