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转录激活因子3促进肝纤维化的机制研究

转录激活因子3促进肝纤维化的机制研究

作者：李冠彤天津医科大学

学位级别：硕士

目的肝纤维化的主要特征是细胞外基质(ECM)的过度累积,活化的肝星状细胞(HSCs)是ECM的主要来源。但是,肝纤维化所涉及的确切靶分子尚不清楚。本研究旨在通过构建四氯化碳(CCl)诱导的肝纤维化小鼠模型筛选出在小鼠肝纤维化组织中显著差... 详细信息

目的肝纤维化的主要特征是细胞外基质(ECM)的过度累积,活化的肝星状细胞(HSCs)是ECM的主要来源。但是,肝纤维化所涉及的确切靶分子尚不清楚。本研究旨在通过构建四氯化碳(CCl)诱导的肝纤维化小鼠模型筛选出在小鼠肝纤维化组织中显著差异表达的m RNAs,从中选择转录激活因子3(ATF3)。拟进一步验证其与肝纤维化发生发展的相关性,阐明其在肝纤维化中的功能以及作用机制,为肝纤维化的治疗提供新的靶点。方法首先构建CCl诱导的肝纤维化小鼠模型,然后进行高通量芯片分析,从中筛选出一个在肝纤维化组织中显著过表达的m RNA,ATF3。其次分别在CCl和胆管结扎(BDL)诱导的肝纤维化模型小鼠的肝组织中以及肝纤维化患者的肝组织标本中,检测ATF3的表达;在正常小鼠和肝纤维化模型小鼠的原代肝星状细胞(HSCs)中,在体外培养激活的原代HSCs中,在TGF-β处理的人肝星状细胞系LX-2和正常小鼠原代HSCs中,检测ATF3的表达;在TGF-β处理的小鼠肝细胞系AML-12和正常小鼠原代肝细胞(HCs)中,通过q RT-PCR和Western blot检测ATF3表达水平。进一步实验探究ATF3在肝纤维化过程中的作用,通过鼠尾静脉注射以慢病毒为载体的sh RNA沉默ATF3后检测其对肝纤维化以及增殖、凋亡和炎症相关基因的影响;提取小鼠的原代HSCs,检测ATF3对HSCs激活的影响;提取小鼠的原代HCs,检测ATF3对肝细胞增殖、凋亡和炎症的影响。此外进行ATF3体外功能实验:在原代HCs、AML12细胞中沉默和过表达ATF3,检测ATF3对肝细胞中炎症基因、增殖基因以及凋亡相关基因表达的影响;在原代HSCs和LX-2细胞中沉默和过表达ATF3,检测促纤维化基因的表达。最后进行ATF3的机制研究,运用染色质免疫沉淀(Ch IP)技术检测Smad3在ATF3启动子区域结合情况;在LX-2细胞中沉默Smad3后再用TGF-β处理,检测ATF3的表达量;通过激光共聚焦显微技术(Confocal)以及核浆分离技术检测激活的肝星状细胞中ATF3的表达和定位变化;运用Ch IP技术检测ATF3在促纤维化基因启动子区域的结合变化,免疫共沉淀(co-IP)实验检测ATF3免疫沉淀复合物变化,验证ATF3是否与Smad3形成复合物,从而调节促纤维化基因的转录。结果本研究通过基因芯片技术筛选出在肝纤维化组织中过表达的ATF3。通过实验证实ATF3在肝纤维化小鼠以及肝纤维化患者的肝组织中过表达;在肝纤维化小鼠的原代HSCs和原代HCs内过表达;在体外培养激活的正常小鼠原代HSCs中以及用TGF-β处理的LX-2细胞、正常小鼠原代HSCs、原代HCs和AML12细胞中,ATF3的表达也显著升高。而在体内沉默ATF3可抑制CCl诱导的小鼠肝纤维化,并且抑制HSCs的激活,但不影响肝细胞的凋亡和增殖。在体外实验中,ATF3不仅促进LX-2细胞以及小鼠原代HSCs的激活也促进肝纤维化相关基因的表达。机制实验证实ATF3主要定位于细胞核,与Smad3形成复合物并在靶基因的启动子区结合增多。结论在这项研究中,我们报道了ATF3在小鼠和人类肝纤维化的肝脏中以及活化的HSCs和受损的HCs中均过表达。通过体内和体外研究证明了沉默ATF3可降低促纤维化基因的表达并抑制HSCs的活化,从而减轻肝纤维化的程度。同时也证实ATF3不影响肝细胞的凋亡或增殖。机制实验证实TGF-β信号通过Smad3引起ATF3过表达,并且ATF3主要定位于细胞核,可以与Smad3形成复合体,并在促纤维化基因的启动子区域结合增多,从而促进促纤维化基因转录。全文揭示了ATF3在肝纤维化过程中发挥重要作用,可以为肝纤维化的治疗提供新的靶点。

关键词：肝纤维化转录激活因子3 肝星状细胞 Smad3 TGF-β

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非编码RNA与肝再生关系的研究进展

中华肝脏病杂志 2021年第5期29卷 480-483页

作者：李冠彤韩涛张钰邵帅天津医科大学三中心临床学院 300170 天津市第三中心医院消化(肝病)科 300170 南开大学附属第三中心医院 300170 天津市肝胆研究所天津市重症疾病体外生命支持重点实验室天津市人工细胞工程技术研究中心300170

在肝大部分切除或肝损伤后,处于增殖静止状态的肝细胞被激活并扩增以修复受损的肝脏,近年研究发现以微小RNA(miRNA)和长链非编码RNA(lncRNA)为代表的非编码RNA可以通过调控肝细胞的增殖、凋亡、自噬以及肝脏祖细胞的增殖和迁移等来参与... 详细信息

在肝大部分切除或肝损伤后,处于增殖静止状态的肝细胞被激活并扩增以修复受损的肝脏,近年研究发现以微小RNA(miRNA)和长链非编码RNA(lncRNA)为代表的非编码RNA可以通过调控肝细胞的增殖、凋亡、自噬以及肝脏祖细胞的增殖和迁移等来参与肝再生。现就miRNA和lncRNA与肝再生的关系进行综述,以期为肝脏疾病及肝再生领域提供新的治疗策略。

关键词：长链非编码RNA 肝再生微小RNA

维奥蒂《G大调小提琴协奏曲》第三乐章的音乐特征与演奏技巧

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乐器 2023年第5期 42-45页

作者：李冠彤黄兆楠华侨大学

本文以维奥蒂的《G大调小提琴协奏曲》第三乐章为例,从音乐特征和演奏技巧两个方面进行了分析。文章认为此曲在结构、调式调性、旋律以及节奏四个方面均体现出了古典主义风格的音乐特征,是一部“标准化”的古典协奏曲作品;从演奏技巧的... 详细信息

本文以维奥蒂的《G大调小提琴协奏曲》第三乐章为例,从音乐特征和演奏技巧两个方面进行了分析。文章认为此曲在结构、调式调性、旋律以及节奏四个方面均体现出了古典主义风格的音乐特征,是一部“标准化”的古典协奏曲作品;从演奏技巧的运用上,则着重从马蹄弓法、固定把位与换把以及演奏力度三个方面进行了探讨。

关键词：维奥蒂《G大调小提琴协奏曲》第三乐章音乐特征演奏技巧

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重症急性胰腺炎治疗中的外科干预

中国普通外科杂志 2024年第9期33卷 1377-1384页

作者：李冠群孙备哈尔滨医科大学附属第一医院胰腺外科黑龙江哈尔滨150001 肝脾外科教育部重点实验室黑龙江哈尔滨150001

重症急性胰腺炎(SAP)病死率可达30%,其发病率仍在逐年上升,带来严重的经济与社会负担。近半数SAP患者可于病程后期发生感染性胰腺坏死等局部并发症,其治疗以控制感染及其相关并发症为主。随着微创治疗技术的发展,以微创技术为核心的“... 详细信息

重症急性胰腺炎(SAP)病死率可达30%,其发病率仍在逐年上升,带来严重的经济与社会负担。近半数SAP患者可于病程后期发生感染性胰腺坏死等局部并发症,其治疗以控制感染及其相关并发症为主。随着微创治疗技术的发展,以微创技术为核心的“升阶梯”治疗策略改善了患者预后,外科干预在此治疗过程中极为关键,主要体现在准确掌控外科干预的指征、时机和方式。本文就SAP的外科干预策略进行阐述,以期进一步优化SAP患者的整体治疗。

关键词：胰腺炎急性坏死性外科手术升阶梯策略

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岩溶含水层下重复采动覆岩运移规律研究

岩溶含水层下重复采动覆岩运移规律研究

作者：李冠贵州大学

学位级别：硕士

汉代图书整理活动的文体学意义——以刘向父子校书为中心

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文艺理论研究 2024年第3期44卷 196-206页

作者：李冠兰中山大学中国语言文学系 510275

以刘向父子为代表的汉代学人对日益繁富的典籍进行了系统的校订、整理、归类。《七略》将上古以来的图籍置于刘向父子所梳理的学术思想源流脉络之中,构建了以宗经为主导的文献谱系,为后世“文本于经”等文体学思想建立了理论框架。《别... 详细信息

以刘向父子为代表的汉代学人对日益繁富的典籍进行了系统的校订、整理、归类。《七略》将上古以来的图籍置于刘向父子所梳理的学术思想源流脉络之中,构建了以宗经为主导的文献谱系,为后世“文本于经”等文体学思想建立了理论框架。《别录》《七略》展现了刘向父子对诸种典籍及艺术形式的性质、来源、名称之含义、文本之风格的认识,从中可找到后世“原始以表末”“释名以章义”等文体学方法之雏形。《七略》对图书的归类、编次方法透露出潜在的文体观念,对部分“杂”类图书采用“以体序书”的方式进行整理和序次,可以看作分体别集的早期形式。班固《汉书·艺文志》对《七略》书目的调整是集部观念形成的前奏。

关键词：《七略》《别录》《汉书·艺文志》文体观念

层累的文体观——对《周礼》“凡大约剂书于宗彝”说的观察

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文学遗产 2024年第1期 40-52页

作者：李冠兰中山大学中国语言文学系

《周礼·秋官·司约》“凡大约剂书于宗彝”说已成为青铜器学、文体学等领域的基础性认识。实际上,被认为是“约剂”的铜器铭文并非契约文书或诉讼文书本身,而是对相关文书的节录、移录或改写。《周礼》“凡大约剂书于宗彝”说的提出,... 详细信息

《周礼·秋官·司约》“凡大约剂书于宗彝”说已成为青铜器学、文体学等领域的基础性认识。实际上,被认为是“约剂”的铜器铭文并非契约文书或诉讼文书本身,而是对相关文书的节录、移录或改写。《周礼》“凡大约剂书于宗彝”说的提出,是撰作者在对西周铜器铭文文本和功能“追忆”的基础之上,结合战国时期的实际情况,对契约文书制度进行的理想化建构。郑玄对《司约》的阐释将“约剂”的内涵更显著地提升到礼制的层面,同时又体现了汉儒解经时遭遇的困境。文体观的生成和演变比文本所呈现的表象复杂,需要以流动性、层累性的视角观察《周礼》经、注所体现的文体事实和文体观念。“事实-文本-阐释”可作为观察文体观形成与流变的三个维度。

关键词：《周礼》司约约剂文体观念

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基于深度学习的全景图像显著性检测方法研究

基于深度学习的全景图像显著性检测方法研究

作者：李冠辰江西财经大学

学位级别：硕士

数智时代高等教育治理体系现代化的逻辑向度与实践进路

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现代教育管理 2024年第7期 116-128页

作者：李冠琼哈尔滨师范大学黑龙江哈尔滨150025

高等教育治理体系现代化是国家治理体系现代化的重要组成,也是高等教育高质量发展的必由之路。当前,人类社会已由信息时代步入数智时代,时代的变革为高等教育治理带来了新的机遇与挑战,同时,也提出了更高的要求。在这一背景下,高等教育... 详细信息

高等教育治理体系现代化是国家治理体系现代化的重要组成,也是高等教育高质量发展的必由之路。当前,人类社会已由信息时代步入数智时代,时代的变革为高等教育治理带来了新的机遇与挑战,同时,也提出了更高的要求。在这一背景下,高等教育治理体系现代化是适应数智时代发展要求的必然选择。基于此,为推动高等教育治理体系现代化的实现,需进一步厘清数智时代高等教育治理体系现代化的基本内涵,分析其在价值层面与实践层面的双重逻辑,探讨其在治理理念、治理结构、治理技术、治理空间的四重向度,聚焦其在制度、主体、技术、伦理层面所面临的现实挑战,并据此提出四个方面的实践进路:完善法治建设,推进制度供给;提升技术素养,明确身份认识;保障设施建设,促进技术合作;强化人的主体性,优化算法与技术治理。

关键词：数智时代高等教育治理体系现代化逻辑向度实践进路