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柯萨奇病毒A10型对利巴韦林耐药性的初步研究

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病毒学报 2024年第2期40卷 337-345页

作者：孙甜甜宗彦君王蕊李冀琛刘莹李晓亮韩振志于力恒刘志军孙强张勇潍坊医学院潍坊261053 传染病溯源预警和智能决策全国重点实验室中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所北京102206 国家脊髓灰质炎实验室国家卫生健康委员会实验室生物安全重点实验室国家卫生健康委员会医学病毒与病毒病重点实验室中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所北京102206 山东第一医科大学济南250117 首都儿科研究所病毒学研究室儿童病毒病病原学北京市重点实验室北京100020

近年来,全国范围内手足口病(Hand, foot, and mouth disease,HFMD)的感染率逐渐上升,其中柯萨奇病毒A组10型(Coxsackievirus A10,CV-A10)是主要病原体之一,利巴韦林是临床上治疗儿童手足口病的常用药物之一。为了评价利巴韦林在体外对CV... 详细信息

近年来,全国范围内手足口病(Hand, foot, and mouth disease,HFMD)的感染率逐渐上升,其中柯萨奇病毒A组10型(Coxsackievirus A10,CV-A10)是主要病原体之一,利巴韦林是临床上治疗儿童手足口病的常用药物之一。为了评价利巴韦林在体外对CVA10的抑制效果,本研究中,我们随机选取了19条2009-2021年的不同地区和不同年代的有代表性的中国内地优势流行基因型C基因型的CVA10毒株,通过细胞毒性实验(Cell counting kit-8,CCK8)来检测利巴韦林在RD细胞上对CVA10的抑制率。将抑制率大于85%的CVA10定义为对利巴韦林敏感组,抑制率小于15%的CVA10定义为对利巴韦林耐药组。结果显示利巴韦林在0.78mmol/L浓度下可以对CVA10产生较好的抑制作用并且对细胞的毒性较低。19株CVA10中有4株表现出对利巴韦林耐药性,2株表现出对利巴韦林敏感性,剩余13株的敏感性在85%~15%之间。通过7日龄ICR乳鼠感染实验比较对利巴韦林敏感组和耐药组毒株的致病力差异,通过观察乳鼠临床评分、生存率、体重及组织取材的滴度测定结果均表明对利巴韦林敏感组CVA10在小鼠上的致病力比耐药组强。进一步使用MEGA 7.0软件对影响CVA10复制和翻译的2C区氨基酸序列进行差异性分析,以分析可能的耐药位点。结果显示对利巴韦林耐药组和敏感组CVA10的2C区的327位和328位氨基酸位点存在差异。本研究发现当前国内流行的CVA10存在广泛对利巴韦林耐药现象,其中部分CVA10对利巴韦林完全耐药。因此,有必要加强对CVA10耐药株的监测,以便更好地指导临床医生正确地选择抗病毒药物,为个体化的治疗提供理论依据。

关键词：柯萨奇病毒A10型利巴韦林耐药性 2C区差异位点

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埃可病毒11型感染RD细胞的转录组学分析及PLK1对其感染影响的初步探究

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中华实验和临床病毒学杂志 2021年第6期35卷 605-611页

作者：张国艳李冀琛张珂艺孙强张勇武桂珍中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所国家卫生健康委员会生物安全重点实验室国家卫生健康委员会医学病毒与病毒病重点实验室世界卫生组织西太平洋区脊髓灰质炎参比实验室北京102206 潍坊医学院 261053

目的探究埃可病毒11型(echovirus 11,E11)感染人横纹肌肉瘤细胞(human rhabdomyosarcoma cells,RD)后细胞内宿主因子在转录水平上的变化,初步了解Polo样激酶1(polo-like kinase 1,PLK1)对E11复制的影响及可能的分子机制。方法利用转录... 详细信息

目的探究埃可病毒11型(echovirus 11,E11)感染人横纹肌肉瘤细胞(human rhabdomyosarcoma cells,RD)后细胞内宿主因子在转录水平上的变化,初步了解Polo样激酶1(polo-like kinase 1,PLK1)对E11复制的影响及可能的分子机制。方法利用转录组测序(RNA-Seq技术)对E11感染RD细胞组和RD细胞对照组进行差异表达基因分析。使用基因本体论(gene ontology,GO)和京都基因与基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)富集分析显著差异表达基因,利用实时荧光定量聚合酶链式反应(quantitative real-time PCR,qPCR)对代表性差异基因的表达水平进行验证,并初步探究抑制PLK1对E11复制的影响。结果E11感染RD细胞后,共鉴定出3726个差异表达基因,感染组(感染后12 h、24 h和48 h)共同显著差异表达基因484个,这些显著差异表达基因主要富集在免疫反应、细胞内信号转导、转录因子活性、序列特异性DNA结合、蛋白激酶活性、核、膜的组成成分、PI3K-Akt信号通路等。使用qPCR对6个靶基因(CXCL14、IFITM1、OAS1、SAMD9、MX1和PLK1)的表达情况进行验证,均与RNA-Seq结果一致,其中CXCL14、IFITM1、OAS1、SAMD9、MX1表达上调倍数在1.2~104.97倍之间,PLK1表达下调倍数在0.99~5.79倍之间。抑制PLK1后,E11复制能力增加。结论炎症反应、PI3K-Akt、MAPK等通路可能在E11感染抗病毒免疫过程中发挥重要作用,此外,宿主因子PLK1可能通过调节细胞周期在E11感染中起到关键作用。

关键词：埃可病毒11型转录组分析 Polo样激酶1 差异表达基因宿主因子

基于RNA-seq技术研究埃可病毒30型感染RD细胞前后的差异表达基因

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病毒学报 2022年第1期38卷 64-71页

作者：李冀琛张国艳张珂艺杨倩刘志军孙强张勇潍坊医学院潍坊261053 国家脊髓灰质炎实验室国家卫生健康委员会生物安全重点实验室国家卫生健康委员会医学病毒与病毒病重点实验室中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所北京102206

埃可病毒30型(Echovirus 30,E30)是一种全球传播的B组肠道病毒,常与无菌性脑膜炎等疾病暴发有关,分析E30在感染人横纹肌肉瘤(Human rhabdomyosarcoma,RD)细胞前后的差异表达基因有助于了解该病毒的复制周期以及宿主感染机制。本研究通... 详细信息

埃可病毒30型(Echovirus 30,E30)是一种全球传播的B组肠道病毒,常与无菌性脑膜炎等疾病暴发有关,分析E30在感染人横纹肌肉瘤(Human rhabdomyosarcoma,RD)细胞前后的差异表达基因有助于了解该病毒的复制周期以及宿主感染机制。本研究通过转录组测序技术探究E30感染RD细胞前后的基因表达谱变化,共检测到的1281个差异表达基因,其中包括730个下调基因和551个上调基因。基因本体论(Gene Ontology,GO)和京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)富集分析表明,显著差异表达基因主要参与细胞受体信号通路的调节、炎症反应、免疫细胞活化、调控细胞生命周期等。利用荧光定量PCR(Realtime quantitative PCR,qPCR)对其中9个与炎症和免疫反应相关的差异表达基因进行验证,发现DEAD-box解旋酶3(DEAD-box RNA helicase 3,DDX3)表达上调,这与转录组学分析一致。利用RK-33(DDX3的小分子抑制剂)靶向抑制DDX3的表达,发现RK-33能够抑制E30的复制,并且qPCR结果显示在抑制DDX3的表达后,GTP酶激活蛋白结合蛋白1(GTPase-activating protein-binding protein1,G3BP1)和干扰素调节因子3(Interferon Regulatory Factor 3,IRF3)的表达也出现不同程度地降低。本研究的结果提示DDX3表达可能影响E30复制,这一发现为进一步探索E30在感染宿主过程中的分子机制奠定基础。

关键词：埃可病毒30型 RNA-seq DEAD-box解旋酶3(DDX3) 差异表达基因人横纹肌肉瘤(RD)细胞

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基于离子阱中离子晶体的热传导的研究进展

物理学报 2024年第3期73卷 17-30页

作者：李冀陈亮冯芒广州工业技术研究院广州511458 中国科学院精密测量科学与技术创新研究院武汉430071

热传导现象是物理学中最重要的研究课题之一,特别是近年来,随着对单分子器件研究的不断深入,人们越来越关注低维(一维和二维)微观系统的热传导问题.离子阱中的离子晶体处于真空环境中,没有与外部环境进行能量交换,其晶体结构和温度可以... 详细信息

热传导现象是物理学中最重要的研究课题之一,特别是近年来,随着对单分子器件研究的不断深入,人们越来越关注低维(一维和二维)微观系统的热传导问题.离子阱中的离子晶体处于真空环境中,没有与外部环境进行能量交换,其晶体结构和温度可以通过电场和光场精确操控,为研究低维晶体在经典或量子状态下的热传导提供了理想的实验平台.本文综述了近年来离子晶体中热传导的理论研究,包括一维、二维和三维模型中温度分布和稳态热流的计算方法,以及在不同维度离子晶体构型下热流与温度分布的特性.此外,还讨论了无序度对离子晶体热导性的影响.

关键词：离子阱离子晶体热传导结构相变

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《感应篇直讲》的成书与特点

宗教学研究 2024年第05期 58-63页

作者：李冀四川大学道教与宗教文化研究所

清代《感应篇直讲》一书，有“文才之大”的美誉，被释印光称为“最易感人”者，不过学界针对该书的研究却很匮乏。该书于清顺治十三年初成，至康熙四十九年之后，至少经历了一次增补，直至乾隆四十二年，经黄体端刊印后方大显于世。该...

清代《感应篇直讲》一书，有“文才之大”的美誉，被释印光称为“最易感人”者，不过学界针对该书的研究却很匮乏。该书于清顺治十三年初成，至康熙四十九年之后，至少经历了一次增补，直至乾隆四十二年，经黄体端刊印后方大显于世。该书名为“直讲”，其成书与顺治帝对于《太上感应篇》的推崇以及清代宣讲圣谕的活动紧密相连。该书文本采用白话文，使得识字者皆可阅读，而讲演者只需照本宣科即可使听者明白其意涵。站在平民化的立场，该书对清代慈善事业关注尤多。作者希望借此书而至人人身心皆善的境地，由此该书也获得颇丰的赞誉之辞。

关键词：

广东省2020年首次报道E基因型柯萨奇病毒B组3型的鉴定及基因特征分析

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病毒学报 2022年第1期38卷 57-63页

作者：杨倩曾汉日郑焕英严冬梅祝双利宋洋王东艳韩振志李冀琛张勇许文波世界卫生组织西太平洋区脊髓灰质炎参比实验室国家卫生和健康委员会医学病毒学和病毒病重点实验室中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所北京102206 广东省疾病预防控制中心广州511430 潍坊医学院医学微生物教研室潍坊261053

柯萨奇病毒B组3型(Coxsackievirus B3,CVB3)是肠道病毒中流行较为广泛的血清型之一,在全球多个国家和地区曾报道儿童急性心肌炎、无菌性脑膜炎、手足口病等的暴发流行,严重威胁儿童健康和公共卫生安全。本研究对广东省2020年手足口病患... 详细信息

柯萨奇病毒B组3型(Coxsackievirus B3,CVB3)是肠道病毒中流行较为广泛的血清型之一,在全球多个国家和地区曾报道儿童急性心肌炎、无菌性脑膜炎、手足口病等的暴发流行,严重威胁儿童健康和公共卫生安全。本研究对广东省2020年手足口病患者标本中分离到的8株CVB3进行基因特征和进化分析,结果显示分离到的8株CVB3 VP1区核苷酸序列相似性为98.2%~99.5%,与原型株Nancy的核苷酸序列相似性在77.9%~78.5%之间,与其他CVB3中国大陆流行株的核苷酸序列相似性为79.6%~82.2%。8株CVB3均为E基因型,为广东省首次报道。8株CVB3分离株在进化树上聚集,提示病毒发生了局部传播。全基因组序列分析提示2株广东CVB3分离株在非结构蛋白区有重组现象的发生。本研究为E基因型CVB3在我国的流行传播和疾病防控提供基础资料。

关键词：柯萨奇病毒B组3型基因特征手足口病 E基因型

从工作繁荣到集体繁荣:主导模式丰富与领导策略创新

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领导科学 2024年第4期 71-76页

作者：李冀杨官校江苏科技大学

集体繁荣既表现为对外部动态环境的积极、能动回应,以提升组织融入感和趋势驾驭力,也体现为对内部群体成员工作状态和心境态度的正向感染,使其更快速地实现并维系自我工作繁荣。在环境氛围因素中领导者的授权赋能与调节示范将直接影响... 详细信息

集体繁荣既表现为对外部动态环境的积极、能动回应,以提升组织融入感和趋势驾驭力,也体现为对内部群体成员工作状态和心境态度的正向感染,使其更快速地实现并维系自我工作繁荣。在环境氛围因素中领导者的授权赋能与调节示范将直接影响群体投入,资源条件要素中领导者的多重支持将影响组织韧性,目标追求因素中领导者的团队建言扩大将影响群体胜任感,自我条件因素中的领导者正能量输入将影响群体优良特质成型,继而通过“决策权分享—被鼓励情境—行为联合”主导模式、“高质量互换—能动回报情境一资源行为”联动模式、“动因激励—胜任主导情境—变革突破”主导模式、“格局调节—价值追求情境—自我需求”主导模式,共同作用于整个团队的热情和活力。想要加速组织集体繁荣,领导者在工作中就应更重视心理资本和情感资源积累,扩大合理建言群体和权利分享,强化授权意识和真实支持举措,并提升洞察感知力和共情沟通力。

关键词：领导者工作繁荣集体繁荣组织融入

柯萨奇病毒A组6型对利巴韦林耐药性的初步研究

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病毒学报 2023年第2期39卷 384-392页

作者：王蕊王聪聪李晓亮宋洋刘莹李冀琛肖金波路环环刘志军孙强张勇潍坊医学院潍坊261053 国家脊髓灰质炎实验室国家卫生健康委员会生物安全重点实验室国家卫生健康委员会医学病毒与病毒病重点实验室中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所北京102206 山东第一医科大学济南250117

柯萨奇病毒A组6型(Coxsackievirus A6,CVA6)已成为近年来国内导致手足口病的主要病原体。本研究挑选16株中国流行的不同基因亚型的CVA6,通过在RD细胞上的细胞活性实验和观察致细胞病变效应来检测利巴韦林对不同CVA6毒株的抑制率。结果... 详细信息

柯萨奇病毒A组6型(Coxsackievirus A6,CVA6)已成为近年来国内导致手足口病的主要病原体。本研究挑选16株中国流行的不同基因亚型的CVA6,通过在RD细胞上的细胞活性实验和观察致细胞病变效应来检测利巴韦林对不同CVA6毒株的抑制率。结果表明药物浓度在0.8mmol/L和0.4mmol/L作用下对部分CVA6有明显的抑制作用(P<0.0001),在0.8mmol/L药物浓度下根据抑制率的高低,将抑制率大于80%的CVA6株(5株,占31.25%)以及低于10%的CVA6株(5株,占31.25%)分别定义为对利巴韦林敏感组和耐药组。为了探究CVA6耐药性与病毒致病力之间的关系,在利巴韦林敏感组与利巴韦林耐药组分别随机挑选两株CVA6进行ICR乳鼠感染实验。通过观察乳鼠生存率、临床评分和体重变化,结果显示利巴韦林耐药组CVA6致病力均比利巴韦林敏感组弱,表明利巴韦林耐药与致病力之间存在一定联系。最后使用MEGA软件对利巴韦林敏感组和耐药组CVA6进行3D区氨基酸序列比对分析,发现两组CVA6在3D区75位、308位、342位、346位氨基酸完全不同,提示利巴韦林耐药与3D区的基因多态性存在一定联系。本研究提示对利巴韦林耐药的CVA6广泛存在,属于目前优势流行D3a基因亚型,不仅为手足口病患者个体化治疗提供了重要依据,而且对CVA6感染相关疾病的防控具有重要意义。

关键词：柯萨奇病毒A组6型利巴韦林差异位点分析耐药性

基于数据挖掘与动物实验探究中药治疗记忆障碍配伍特点及用药规律

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中草药 2024年第19期55卷 6666-6678页

作者：刘仕琦张庆玲付强李冀黑龙江中医药大学基础医学院黑龙江中医药大学第一临床医学院

目的探究中药治疗记忆障碍的配伍特点及用药规律，为中医药临床治疗记忆障碍类疾病及药物研发提供理论支持和参考。方法以“呆病”“痴呆”“呆证”“健忘”及“喜忘”为关键词检索华柄方剂大数据2.0（数据挖掘版）、药智数据库、中... 详细信息

目的探究中药治疗记忆障碍的配伍特点及用药规律，为中医药临床治疗记忆障碍类疾病及药物研发提供理论支持和参考。方法以“呆病”“痴呆”“呆证”“健忘”及“喜忘”为关键词检索华柄方剂大数据2.0（数据挖掘版）、药智数据库、中国知网、维普、万方等数据库，收集治疗记忆障碍的相关方剂。对目标方剂的中药性味归经、用药频次等进行统计分析，并通过关联规则分析探究中药复方治疗记忆障碍的配伍特点。对得出的核心方剂七福饮拆方为五福饮、远志-酸枣仁，并采用网络药理学与动物实验相结合方法进行配伍分析。结果共收集到425首治疗记忆障碍的目标方剂，涉及中药220味，使用频次排名前10的中药为远志、茯苓、当归、石菖蒲、人参、黄芪、熟地黄、酸枣仁、川芎、白术，除人参外，这些中药的主要用量均在《中国药典》2020年版范围内。药物的药性以温性为主，占46.58%；药味以甘味居多，占39.66%；药物归经以肝、心、脾经为主，分别占比18.22%、18.00%和16.47%；补虚类中药占比37.05%。“远志-石菖蒲”和“远志-茯苓”为高频药对，在治疗记忆障碍中药方剂的关联药物中，其核心药物组成为七福饮。网络药理学分析筛选得到81种活性成分，其中五福饮中的成分有62种，远志-酸枣仁中的成分有19种，主要为黄酮、皂苷、环烯醚萜和挥发油类成分，成分涉及作用靶点634个，筛选得到疾病靶点1 471个。成分和疾病交集靶点68个，主要核心靶点为信号转导和转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)、淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein,APP）、基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9,MMP9)等。京都基因与基因组百科全书（Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG）通路富集分析主要涉及Calcium信号通路等。Morris水迷宫行为学实验表明，七福饮、五福饮和远志-酸枣仁均能够显著增加模型小鼠进入目标象限平台的次数、运动距离、停留时间。免疫组化实验结果表明，七福饮、五福饮与酸枣仁-远志可以明显降低脑组织中钙调蛋白（calmodulin,CaM）的水平。结论记忆障碍的病机本虚标实，本虚多为肝、心、脾、肾之亏虚，用药以补虚药居多，重在补其本。常用七福饮等经典方加减治疗记忆障碍。治疗记忆障碍的方剂组方配伍强调疾病和辨证相结合，并根据其不同病因采取不同的治疗方法。

关键词：记忆障碍补虚药远志-石菖蒲远志-酸枣仁七福饮五福饮