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口服选择性雌激素受体降解剂抗乳腺癌新药艾拉司群

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世界临床药物 2024年第3期45卷 338-340页

作者：曾凡新王柯厶重庆城市管理职业学院智慧康养学院重庆401331 重庆医药高等专科学校药学院重庆401331

选择性雌激素受体降解剂(selective estrogen receptor degrader,SERD)是雌激素受体(estrogen receptor,ER)阳性的晚期乳腺癌(breast cancer)内分泌治疗的常用药物。艾拉司群(elacestrant)是治疗晚期乳腺癌ER阳性,人表皮细胞生长因子受体(human epidermal growth factor receptor,HER)2阴性的新型口服SERD,疗效优于其他内分泌治疗,可显著改善患者中位无进展生存期,且对于ER基因α突变的乳腺癌患者有效。艾拉司群的上市将为ER阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者提供更有效的治疗药物选择。

关键词：选择性雌激素受体降解剂乳腺癌艾拉司群临床疗效安全性

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孤独症谱系障碍新药研发进展

中国药业 2023年第24期32卷 149-154页

作者：曾凡新王柯厶重庆城市管理职业学院智慧康养学院重庆401331 重庆医药高等专科学校药学院重庆401331

目的了解孤独症谱系障碍(ASD)治疗新药的研发进展。方法检索药智网及ClinicalTrails中ASD治疗新药的相关文献。检索时间为2023年11月30日。总结全球处于临床研发阶段的,治疗ASD核心症状、共患症状及同时治疗两类症状新药的研发进展。结... 详细信息

目的了解孤独症谱系障碍(ASD)治疗新药的研发进展。方法检索药智网及ClinicalTrails中ASD治疗新药的相关文献。检索时间为2023年11月30日。总结全球处于临床研发阶段的,治疗ASD核心症状、共患症状及同时治疗两类症状新药的研发进展。结果针对ASD核心症状的新药主要有L1-79胶囊(酪氨酸羟化酶抑制剂)、STP-1胶囊(钠-钾-氯共转运体特异性抑制剂)、SB-121口服溶液(罗伊氏乳酸杆菌),研究分别处于Ⅱ期、Ⅰ期、Ⅰ期(已结束)临床试验阶段;针对共患症状的新药主要有AB-2004粉剂(4-乙基苯磺酸)、他司美琼胶囊/口服混悬液(褪黑素受体激动剂),研究分别处于Ⅱ、Ⅲ期临床试验阶段;而同时针对治疗两类症状的新药主要有CM-AT粉剂(胰酶浓缩粉末制剂)、ML-004片(选择性小分子5-羟色胺受体激动剂)、大麻二酚口服溶液(非精神类大麻素制剂)和JNJ-42165279片(高效能可口服的脂肪酸酰胺水解酶抑制剂),分别处于注册前申报,以及Ⅱ期、Ⅱ期、Ⅱ期临床试验阶段。结论ASD的治疗新药研发大多尚处于临床概念验证阶段,仍待通过大样本的Ⅲ期临床试验进行有效性和安全性验证。

关键词：孤独症谱系障碍新药临床试验核心症状共患症状研发进展

脑出血后神经细胞凋亡的时相变化及果糖二磷酸钠镁对其的抑制作用

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中国药理学与毒理学杂志 2003年第4期17卷 289-291页

作者：曾凡新陈有香董志重庆医药工业研究院药理毒理学室重庆400061 重庆医科大学药理学教研室重庆400016

目的　研究脑出血 (ICH)后细胞凋亡的规律及果糖二磷酸钠镁 (SMFD)的作用。方法　尾状核注射胶原酶诱导大鼠ICH模型 ,用TUNEL染色法观察ICH后神经细胞凋亡的发生及其随时间变化的规律以及SMFD的作用。结果　ICH触发了神经细胞凋亡 ,造模... 详细信息

目的　研究脑出血 (ICH)后细胞凋亡的规律及果糖二磷酸钠镁 (SMFD)的作用。方法　尾状核注射胶原酶诱导大鼠ICH模型 ,用TUNEL染色法观察ICH后神经细胞凋亡的发生及其随时间变化的规律以及SMFD的作用。结果　ICH触发了神经细胞凋亡 ,造模后 6h即出现凋亡细胞 ,高峰时间在出血后 2 4～ 72h ,7d时仍有凋亡细胞存在。凋亡细胞主要分布在海马及大脑皮质 ;SMFD可明显减少ICH后神经细胞凋亡数目 ,其作用强于相似剂量的 1,6 二磷酸果糖或硫酸镁。结论　ICH可触发神经细胞凋亡 ,2 4～ 72h细胞凋亡数目达高峰 ;SMFD对ICH后神经细胞凋亡有显著的抑制作用。

关键词：脑出血凋亡果糖二磷酸类硫酸镁

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温度场排气节流阀角度测量元件故障排除研究

航空维修与工程 2023年第6期 75-77页

作者：杨吉建曾凡新李栋李凯陈盼成都航利(集团)实业有限公司

某型涡扇发动机环形燃烧室温度场均匀性试验台排气节流阀角度测试部件编码器因工作环境温度高、振动大,导致其故障率极高,且元器件价格昂贵,购买周期较长,修复率低下。为解决该故障,降低生产成本,通过分析研究,采用倾角传感器代替编码... 详细信息

某型涡扇发动机环形燃烧室温度场均匀性试验台排气节流阀角度测试部件编码器因工作环境温度高、振动大,导致其故障率极高,且元器件价格昂贵,购买周期较长,修复率低下。为解决该故障,降低生产成本,通过分析研究,采用倾角传感器代替编码器测试角度。结果显示,改进后的排气节流阀角度测量元件大大缩减了时间成本和采购成本,故障率得到了明显降低,效果较好。

关键词：排气节流阀角度测量元件编码器倾角传感器

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基于深度学习的肝小叶自动分割及定量分析

基于深度学习的肝小叶自动分割及定量分析

作者：曾凡新华中科技大学

学位级别：硕士

肝小叶是肝脏的基本结构和功能单位,以中央静脉为中轴,肝血窦、肝板、窦周间隙及胆小管共同组成肝小叶的复杂结构。对于肝脏解剖结构的认识已有上百年,但肝脏中错综复杂的脉管系统和肝小叶之间的空间关系仍有待研究,实现肝小叶的分割对... 详细信息

肝小叶是肝脏的基本结构和功能单位,以中央静脉为中轴,肝血窦、肝板、窦周间隙及胆小管共同组成肝小叶的复杂结构。对于肝脏解剖结构的认识已有上百年,但肝脏中错综复杂的脉管系统和肝小叶之间的空间关系仍有待研究,实现肝小叶的分割对于解析肝小叶的形态结构以及研究其在肝脏中的空间分布有着重要意义。由于肝小叶数据采集的困难性和标注的复杂性,缺乏大量准确标注的数据。肝小叶的边界模糊、形态不规则以及成像数据的质量不够精细,共同造成了肝小叶分割的困难。对于这种全新的、复杂难分的数据,传统的图像分割方法效果并不理想。本研究拟借助卷积神经网络对肝小叶进行自动分割,以提高图像分析的效率,减轻生物学研究者或医生的工作量。本文以课题组共聚焦成像获取的小鼠肝脏图像数据为研究对象,在已建立的肝小叶手工分割方法的基础上,结合肝小叶结构的先验知识,建立肝小叶数据的预处理方法,并设计了一种结合多尺度特征预测融合和注意力机制的分割模型。多尺度模块将跳跃连接多个中间层生成的特征聚合起来进行预测,利用不同尺度上的全局信息。注意力机制消除了跳跃连接中的无关性和噪声响应带来的歧义,增加了模型对前景像素的敏感度。该模型在肝小叶数据集上的MIo U为0.7161,平均Dice系数为0.8254。与几个主流的分割网络相比,它在引入参数较少的情况获得了更好的分割性能。将二维肝小叶数据三维重建和渲染,分别对自动分割和手动分割的肝小叶定量分析。统计结果表明,自动分割的191个肝小叶平均体积为0.0788±0.0042 mm,平均面积为1.18±0.05 mm。手动分割的150个肝小叶平均体积为0.0674±0.0036 mm,平均面积为1.09±0.04 mm。通过球形度、扁椭圆度和长椭圆度三个量化参数来描述肝小叶的形态,球形度集中在0.6～0.8,扁椭圆度远大于长椭圆度,肝小叶的形态偏向于不规则的扁状多边棱柱体,类似卵石状。与手工分割的量化结果对比,两种方法计算的肝小叶体积(P=0.2230)和面积(P=0.6037)无显著性差异。而自动分割的肝小叶形态更不规则,这可能与肝小叶边缘的分割不够精细存在粘连有关。总体而言,自动分割方法在提高肝小叶分割效率的同时,较好地保证了数据分析的准确性。

关键词：肝小叶卷积神经网络生物医学图像分割多尺度注意力机制定量分析

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精神振奋药莫达非尼的神经保护作用

中国临床药理学与治疗学 2000年第4期5卷 378-380页

作者：曾凡新重庆医科大学药理教研室重庆400016

莫达非尼(modafinil)是一种新型精神振奋药物,80年代由法国Lafon实验室作为adrafinil的一种副产物而被首先合成.动物实验和临床试验均证实莫达非尼有良好的精神振奋和警觉促进作用,现已成功用于临床治疗嗜眠症和发作性睡病,被公认是目... 详细信息

莫达非尼(modafinil)是一种新型精神振奋药物,80年代由法国Lafon实验室作为adrafinil的一种副产物而被首先合成.动物实验和临床试验均证实莫达非尼有良好的精神振奋和警觉促进作用,现已成功用于临床治疗嗜眠症和发作性睡病,被公认是目前治疗这两种与睡眠有关疾病的最好药物.

关键词：精神振奋药莫达非尼神经保护

温度场排气节流阀角度测量元件高故障率的解决对策

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化学工程与装备 2022年第6期 186-188页

作者：杨吉建曾凡新岳冀红李凯黄正成都航利(集团)实业有限公司

某型号涡扇发动机环形燃烧室温度均匀性场试验台排气节流阀角度测试部件编码器因工作环境温度高，震动大，导致其故障率极高,且元件价格昂贵，购买周期较长，修复率低下。为解决该故障，降低生产成本，通过分析研究，采用倾角传感器代... 详细信息

某型号涡扇发动机环形燃烧室温度均匀性场试验台排气节流阀角度测试部件编码器因工作环境温度高，震动大，导致其故障率极高,且元件价格昂贵，购买周期较长，修复率低下。为解决该故障，降低生产成本，通过分析研究，采用倾角传感器代替编码器测试角度。结果显示：改进后的排气节流阀角度测量元件大大地缩减了时间成本和采购成本，且故障率得到了明细的降低，效果较好。

关键词：排气节流阀角度编码器倾角传感器

1-脱氧野尻霉素衍生物的合成及其对α-葡萄糖苷酶的抑制作用研究

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1-脱氧野尻霉素衍生物的合成及其对α-葡萄糖苷酶的抑制作用研究

作者：曾凡新江西农业大学

学位级别：硕士

1-脱氧野尻霉素(1-deoxynojirimycin,1-DNJ)是一种多羟基生物碱,首先从桑叶中得到分离鉴定,可竞争性地结合于α-葡萄糖苷酶的活性中心,且其与酶的亲和力大于蔗糖等二糖,体外试验表明其对二糖的水解具有较强的抑制作用。该物质的结构与... 详细信息

1-脱氧野尻霉素(1-deoxynojirimycin,1-DNJ)是一种多羟基生物碱,首先从桑叶中得到分离鉴定,可竞争性地结合于α-葡萄糖苷酶的活性中心,且其与酶的亲和力大于蔗糖等二糖,体外试验表明其对二糖的水解具有较强的抑制作用。该物质的结构与葡萄糖非常相似,研究表明其在体内的吸收和代谢较快,半衰期较短,因此体内抑制餐后血糖升高的活性一般。近年来,有关DNJ衍生物的研究引起了科研人员的关注,米格列醇(N-(2-羟乙基)-DNJ)和美格鲁特(N-丁基-DNJ)等DNJ衍生物在临床上已分别被用于治疗Ⅱ型糖尿病和高雪氏症。本文采用活性亚结构拼接原理,合成了一系列N-苄基类野尻霉素衍生物和1-脱氧野尻霉素与齐墩果酸的杂合体,并进行了体外α-葡萄糖苷酶抑制活性筛选,发现化合物Ⅱ-15(1-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)-2-(hydroxymethyl)piperidine-3,4,5-triol)和化合物Ⅲ-21(3-(3,4,5-trihydroxy-2-(hydrox-ymethyl)piperidin-1-yl)propyl 10-hydroxy-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-octadecahydropicene-4a(2H)-carboxylate)的活性较高,其中Ⅱ-15的活性强于阳性对照阿卡波糖。具体研究结果和结论如下:(1)1-脱氧野尻霉素的制备:以四苄基D-吡喃葡萄糖为原料,经氢化锂铝开环成醇,Swern氧化成醛,氰基硼氢化钠和甲酸铵还原氨化,最后在氢气钯碳下除去苄基保护,制得1-脱氧野尻霉素。(2)N-苄基脱氧野尻霉素类衍生物的合成及活性检测:以1-脱氧野尻霉素为先导物,通过在其氨基位上引入苄基类化合物,合成了19种带有卤素、甲基或甲氧基的结构新颖的N-苄基脱氧野尻霉素类衍生物。通过体外微量α-葡萄糖苷酶-PNPG活性检测模型筛选,发现化合物Ⅱ-15的抑制活性较高,其IC值为0.207 mM,优于阳性对照阿卡波糖(IC=0.353 mM)。动力学检测结果表明,化合物Ⅱ-15对α-葡萄糖苷酶的K值为0.101 mM,低于阳性对照阿卡波糖(K=0.115 mM),为混合型抑制剂。(3)1-脱氧野尻霉素与齐墩果酸杂合体类衍生物的合成及活性筛选:以1-脱氧野尻霉素为先导物,通过引入活性基团——齐墩果酸合成了7种1-脱氧野尻霉素与齐墩果酸的杂合体。经体外α-葡萄糖苷酶活性筛选,发现化合物Ⅲ-21活性相对较高,其对α-葡萄糖苷酶的IC值为0.786 mM,虽然高于阳性对照阿卡波糖(IC=0.353mM),但低于齐墩果酸(IC>2 mM)。动力学检测结果表明,化合物Ⅲ-21对α-葡萄糖苷酶的K值为0.85mM,为混合型抑制剂。(4)化合物Ⅱ-15和Ⅲ-21与α-葡萄糖苷酶相互作用的机制:采用分子对接方法探索了化合物Ⅱ-15和Ⅲ-21与α-葡萄糖苷酶相互作用的机制,并与阿卡波糖进行了比较。结果表明,阿卡波糖与α-葡萄糖苷酶的结合,主要是依靠氨基连接的葡萄糖类似物与酶活性中心形成的氢键和Π-Π堆积作用,Ⅱ-15和Ⅲ-21与α-葡萄糖苷酶的相互作用与阿卡波糖相似。但Ⅱ-15相对于阿卡波糖来说结构较为简单,进入酶活性腔的阻力相应较小,因此更易进入酶的活性中心,抑制活性较好,而Ⅲ-21的空间位阻较大,所以抑制活性相对较差。综上所述,本文共合成了26种结构新颖的1-脱氧野尻霉素类衍生物,经过体外α-葡萄糖苷酶-PNPG检测模型筛选出活性较高的化合物Ⅱ-15,该化合物对α-葡萄糖苷酶的半数抑制常数(IC=0.207 mM)低于阳性对照阿卡波糖(IC=0.353 mM),K值为0.101 mM,为混合型抑制剂。经分子对接方法分析发现,化合物Ⅱ-15与α-葡萄糖苷酶的结合,主要是依靠氨基连接的葡萄糖类似物与酶活性中心形成的氢键和Π-Π堆积作用。

关键词： 1-脱氧野尻霉素类衍生物 α-葡萄糖苷酶抑制剂分子对接

果糖二磷酸钠镁对缺血突触体游离钙浓度及一氧化氮合酶活性的影响(英文)

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药学学报 2003年第5期38卷 325-327页

作者：曾凡新董志周岐新重庆医药工业研究院药理毒理室重庆400061 重庆医科大学药理教研室重庆400016

目的　研究果糖二磷酸钠镁对缺血突触体游离钙浓度及一氧化氮合酶活性的影响 ,以探讨其保护脑缺血的作用机制。方法　以相分离法制备正常大鼠脑突触体 ,氧糖剥夺培养建立缺血突触体模型 ,加入 1 3mmol·L-1SMFD ,4 0mmol·L-1 FDP与之... 详细信息

目的　研究果糖二磷酸钠镁对缺血突触体游离钙浓度及一氧化氮合酶活性的影响 ,以探讨其保护脑缺血的作用机制。方法　以相分离法制备正常大鼠脑突触体 ,氧糖剥夺培养建立缺血突触体模型 ,加入 1 3mmol·L-1SMFD ,4 0mmol·L-1 FDP与之培养 60min后 ,测定突触体内游离钙浓度和一氧化氮合酶活性。结果　 1 3mmol·L-1SMFD可明显降低缺血突触体内游离钙浓度 ,降低一氧化氮合酶活性 ,其作用强于 4 0mmol·L-1 FDP。结论　SMFD保护脑缺血的作用机制可能与其阻止脑缺血后细胞内钙超载。

关键词：脑缺血果糖二磷酸钠镁 1 6-二磷酸果糖突触体游离钙一氧化氮合酶