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长期给予大黄素诱导的肝损伤与胆汁酸代谢相关的机制研究

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中国中药杂志 2025年

作者：田婧卓王连嵋易艳鲜中邓诺赵雍李春英张宇实刘素彦韩佳寅潘辰柳辰玥孟晶梁爱华中药鉴定与安全性评价北京市重点实验室中国中医科学院中药研究所青海省藏药药理与安全性评价重点实验室中国科学院西北高原生物研究所

大黄素是一种羟基蒽醌类化合物，分布广泛，具有多种药理活性，包括腹泻、抗炎和保肝作用。研究表明大黄素可能是诱导肝毒性的主要成分之一，然而关于肝损伤的机制研究却相对较少，尤其是涉及胆汁酸（bile acids，BAs）代谢的研究。该... 详细信息

大黄素是一种羟基蒽醌类化合物，分布广泛，具有多种药理活性，包括腹泻、抗炎和保肝作用。研究表明大黄素可能是诱导肝毒性的主要成分之一，然而关于肝损伤的机制研究却相对较少，尤其是涉及胆汁酸（bile acids，BAs）代谢的研究。该文旨在系统研究不同剂量大黄素对BAs代谢的影响，为含大黄素中药的临床安全用药提供依据。首先，评价了不同剂量大黄素反复给药5周的安全性，特别关注了其对肝脏的影响。其次，分析血清和肝脏中BAs的组成和含量。随后，用实时定量PCR（quantitative real-time PCR，qRT-PCR）检测与BAs代谢相关的核受体和转运体mRNA的表达。结果表明，1 g·kg-1大黄素可引起以胆管增生为主要病理表现的肝损伤，并显著增加血清中各类BAs和肝脏中初级BAs（包括牛磺结合型BAs和游离型BAs）的水平，同时下调法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR）、维甲酸X受体（retinoid X receptor，RXR）和钠离子-牛磺胆酸共转运多肽（sodium taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP）的mRNA的表达，上调肝脏胆固醇-7α-羟化酶（cholesterol-7α-hydroxylase，CYP7A1）mRNA的表达。此外，虽然0.01、0.03 g·kg-1大黄素没有引起明显的肝损伤，但显著增加了肝脏中牛磺结合型BAs的水平，提示可能会干扰BAs的稳态平衡。总之，1 g·kg-1大黄素可能通过影响FXR-RXR-CYP7A1通路促进肝脏中初级BAs的生成，抑制NTCP表达影响肝脏BAs的重吸收使得BAs蓄积于外周血中，进而干扰BAs的稳态，引起肝损伤。而接近临床剂量的大黄素同样对BAs稳态有一定的影响。因此，在临床使用含大黄素的中药及复方时，有必要定期监测肝功能指标，密切关注药物诱导的肝损伤风险。

关键词：大黄素胆汁酸稳态肝损伤临床用药安全 FXR-RXR-CYP7A1通路

7-羧酸类蛇床子素衍生物的合成及其抑制AKR1C3活性研究

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化学试剂 2025年

作者：李启鑫李丽明郑雪花姚梓青许志森孙明娜广州医科大学附属中医医院广州医科大学药学院广东省分子靶标与临床药理学重点实验室广州医科大学药学院呼吸疾病国家重点实验室

合成7-羧酸类蛇床子素衍生物，评价该类化合物对醛酮还原酶1C3（AKR1C3）催化活性的影响。蛇床子素在三溴化硼的催化下脱除甲基，生成7-hydroxyl-8-bromo 中间体1。在碳酸铯的碱性条件下，7-羟基-8-溴代烷基的7-位羟基与不同的溴代酸酯... 详细信息

合成7-羧酸类蛇床子素衍生物，评价该类化合物对醛酮还原酶1C3（AKR1C3）催化活性的影响。蛇床子素在三溴化硼的催化下脱除甲基，生成7-hydroxyl-8-bromo 中间体1。在碳酸铯的碱性条件下，7-羟基-8-溴代烷基的7-位羟基与不同的溴代酸酯发生Williamson醚化反应，同时，8-位溴代烷基在该碱性条件下发生消除溴化氢的反应，生成7-位酯类蛇床子素衍生物。随后，酯类衍生物在氢氧化锂的作用下水解，进而酸化后得到7-位含有羧基的蛇床子素衍生物；利用HR-MS，1HNMR及13CNMR确证化合物的结构；通过中通量抑酶活性测试方法评价所合成化合物对AKR1C3催化活性的影响，并计算其IC50值。成功合成了8个7-羧酸类蛇床子素衍生物，均经过1HNMR、13CNMR、HR-MS确证结构；酶活性测试结果显示，4-((8-（3-甲基丁-2-烯-1-基）-2-氧代-2H-色烯-7-基)氧基)丁酸、5-(8-（3-甲基丁-2-烯-1-基）-7-羟基-2H-苯并吡喃-2-酮氧基)戊酸和7-(8-（3-甲基丁-2-烯-1-基）-7-羟基-2H-苯并吡喃-2-酮氧基)庚酸对AKR1C3的催化活性具有较好的抑制作用，IC50值均在0.500 μM左右，与对照品甲氯芬那酸（MCF）相当；此外，分子对接结果显示7-(8-（3-甲基丁-2-烯-1-基）-7-羟基-2H-苯并吡喃-2-酮氧基)庚酸与AKR1C3具有良好的结合作用。以蛇床子素为起始原料，经脱甲基、取代、水解反应合成了7-羧酸类蛇床子素衍生物8个，其中，7-(8-（3-甲基丁-2-烯-1-基）-7-羟基-2H-苯并吡喃-2-酮氧基)庚酸显示出良好的AKR1C3抑制活性，可为后续研究提供一定的依据。

关键词：蛇床子素醛酮还原酶1C3 羧酸合成

老年急性肾损伤患者SII、CAR、Lp-PLA2水平特征及对CRRT效果的影响

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中国老年学杂志 2025年第1期 65-68页

作者：冀君华旦增诺扬杨蕾青海大学附属医院检验科青海大学附属医院肾病内科青海省高原医学科学研究院中心实验室

目的探究老年急性肾损伤患者全身免疫炎症指数(SII)、C反应蛋白与白蛋白比值(CAR)、清脂蛋白磷脂酶(Lp-PL)A2水平特征及对连续肾脏替代治疗(CRRT)效果的影响。方法回顾性分析老年急性肾损伤患者108例的临床资料。根据患者接受CRRT后... 详细信息

目的探究老年急性肾损伤患者全身免疫炎症指数(SII)、C反应蛋白与白蛋白比值(CAR)、清脂蛋白磷脂酶(Lp-PL)A2水平特征及对连续肾脏替代治疗(CRRT)效果的影响。方法回顾性分析老年急性肾损伤患者108例的临床资料。根据患者接受CRRT后预后情况分为存活组(n=74)和死亡组(n=34)。对比两组基础临床资料，启动CRRT前血清学标志物[Lp-PLA2、胱抑素(Cys)-C、肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1β]、外周血炎症指标[SII、CAR、中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)]的水平特征。对于存在差异性的指标进一步通过Spearman相关性分析、多因素Logistic回归分析筛选出老年急性肾损伤患者CRRT后死亡的危险因素。结果死亡组平均血pH值显著低于存活组，应用机械通气、合并高血压、合并糖尿病患者比例均显著高于存活组(P<0.05);死亡组平均血清Lp-PLA2、Cys-C、NLR、SII、CAR水平均显著高于存活组(P<0.05);Spearman相关性分析表明，合并机械通气、合并高血压、合并糖尿病、Lp-PLA2、Cys-C、NLR、SII及CAR水平均与老年急性肾损伤患者CRRT后死亡均呈正相关，血pH值与患者治疗后死亡呈负相关(P<0.05);多因素Logistic回归分析表明，老年急性肾损伤患者Lp-PLA2、SII、CAR均是CRRT后死亡的重要危险因素(P<0.05)。结论老年急性肾损伤患者基础炎性状态会影响患者CRRT后死亡率，及时关注患者上述指标变化将有利于动态了解、准确预测老年急性肾损伤患者的预后情况。

关键词：急性肾损伤连续肾脏替代治疗炎症

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《诗经》中的隐喻世界

中国外语 2018年第5期15卷 42-50页

作者：蓝纯尹梓充北京外国语大学

本研究以概念隐喻理论为框架,从认知视角出发,对《诗经》中的比喻表达进行全面系统的梳理和分析,以期发现背后的概念隐喻及认知模式,并探讨《诗经》所彰显的隐喻、认知与文化的相互关系。研究发现:(1)所识别出的476例比喻表达不仅见于... 详细信息

本研究以概念隐喻理论为框架,从认知视角出发,对《诗经》中的比喻表达进行全面系统的梳理和分析,以期发现背后的概念隐喻及认知模式,并探讨《诗经》所彰显的隐喻、认知与文化的相互关系。研究发现:(1)所识别出的476例比喻表达不仅见于传统意义上的比/兴诗篇,也见于传统意义上的赋体。(2)大多数比喻表达隶属存在链隐喻,又可分为下行隐喻和上行隐喻,前者显著多于后者。(3)从《诗经》中反复出现的概念隐喻可以窥见周朝先民在认知上表现出一定的人类中心、拟人化和泛灵化倾向,审美上则表现出一定的男权倾向。(4)周人还表现出令人赞叹的隐喻创造力,Lakoff&Turner (1989)总结的四种创造新鲜隐喻表达的方式(延展、细化、质疑和创作)在《诗经》中皆被娴熟地运用。

关键词：概念隐喻《诗经》存在链隐喻隐喻创造力

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H型试剂对于大直径泥水盾构泥水分离处理的影响与应用

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岩土工程学报 2025年第1期47卷 153-163页

作者：张箭任国平尹义豪钟小春张春雷梁禹河海大学岩土力学与堤坝工程教育部重点实验室中铁十四局集团大盾构工程有限公司河海大学环境学院中山大学土木工程学院

针对广东湛江湾海底隧道施工中出现的盾构废弃泥浆脱水速率慢、泥渣含水率高与废浆排放污染等问题，研发了一种新型H型脱水试剂。通过絮凝脱水试验、微观机理试验以及现场生产试验，揭示了泥浆泥水分离体积比/上清液浊度/粒径分布和Zet... 详细信息

针对广东湛江湾海底隧道施工中出现的盾构废弃泥浆脱水速率慢、泥渣含水率高与废浆排放污染等问题，研发了一种新型H型脱水试剂。通过絮凝脱水试验、微观机理试验以及现场生产试验，揭示了泥浆泥水分离体积比/上清液浊度/粒径分布和Zeta电位等变化规律，综合评价H型试剂与3种聚丙烯酰胺（PAM）在泥浆脱水效果方面的差异。结果表明：H型试剂与泥浆作用的最优添加量为0.5%；与PAM相比，H型试剂前期沉降速度较慢，但脱水后的泥渣含水率降低了约18.1%，且上清液非常清澈，7.8的pH值符合直接外排条件；H型试剂兼具了较好的桥网作用与电中和作用，使粒径<10μm的细粒更容易聚集成50μm以上的大颗粒，加快了泥浆的絮凝速度。H型试剂营造了渗水性更强的Ca排水通道，降低泥浆的黏滞性，提高泥浆压滤脱水的效率；与原脱水试剂相比，现场使用0.1%的H型试剂，可提高30.5%的脱水泥样含固率，降低20%的工程成本。

关键词：泥水盾构泥水分离絮凝脱水机理研究现场试验

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考虑楼面装修面层人致荷载对大跨度预应力次梁楼盖结构竖向舒适度影响研究

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考虑楼面装修面层人致荷载对大跨度预应力次梁楼盖结构竖向舒适度...

作者：尹诺重庆大学

学位级别：硕士

随着轻质高强的材料应用到建筑结构,越来越多的大跨度轻质楼盖体系应用到商场、体育馆、办公楼等需要大空间功能需求的公共建筑中。大跨度预应力次梁楼盖特点有跨度较大、自重较轻、材料较为节省,但也正因为此,此类楼盖结构比传统楼盖... 详细信息

随着轻质高强的材料应用到建筑结构,越来越多的大跨度轻质楼盖体系应用到商场、体育馆、办公楼等需要大空间功能需求的公共建筑中。大跨度预应力次梁楼盖特点有跨度较大、自重较轻、材料较为节省,但也正因为此,此类楼盖结构比传统楼盖更轻柔,在人致荷载激励下易引发舒适度问题。本文以重庆市铜梁区新城核心区的小学建设项目工程3#楼(体育馆)为背景,以大跨度预应力次梁楼盖的竖向振动控制为中心开展相关研究。本文的主要研究工作及成果为:1考虑装修面层对竖向舒适度的影响,建立相应ANSYS实体有限元模型,考虑次梁高度、楼板厚度、装修面层、平梁底板厚度以及动弹性模量为影响因素,对上述5种因素形成的36种楼盖方案进行模态分析以及12种楼盖方案进行动力分析。分析得到各因素对楼盖自振频率及峰值加速度的影响规律。2模态分析结果表明:木地板装修面层作为非结构构件,它的存在会一定程度影响结构体系的刚度和质量,从而影响结构的自振频率,随着装修面层厚度增加,楼盖的基频逐渐增大,但幅度较小;随着次梁高度增加,楼盖的自振频率明显提高,基频与次梁高的增幅比约为0.55;随着楼板厚度增加,楼盖的自振频率略微降低;增设平梁底板相对于无底板的楼盖基频增幅均在20%以上,随着底板厚度的增加,楼盖频率增加幅度较小;在考虑动弹性模量时,基频与弹性模量建议放大率的增幅比约为0.4。3动力分析结果表明:装修面层引起的楼盖阻尼比变化对加速度的影响要大于其引起楼盖刚度及质量变化对加速度的影响,但两者都不可忽视,随着面层厚度的增加,楼盖振动的峰值加速度下降程度越大;增设平梁底板能够明显降低楼盖振动峰值加速度,继续增加底板厚度也能降低加速度,但幅度较小;增大次梁高度能够有效降低楼盖振动峰值加速度;增大楼板厚度能够降低楼盖振动峰值加速度,但幅度较小;考虑混凝土动弹性模量放大系数在发生最不利工况三分频类共振时,对楼盖振动响应并没有起到有利作用,峰值加速度略有上升,非类共振情况下,能够降低峰值加速度。4跳跃激励引起的楼盖振动响应要远大于行走激励引起的楼盖的振动响应,平均为3.6倍。5研究了在多人同步行走、跳跃的均布荷载作用下楼盖的竖向振动响应。分析结果表明多人与单人荷载作用下的影响因素及其相应的影响规律一致,并提出相应多人同步运动折减系数,4人同步运动时取1.0,10人时取0.95,20人时取0.9。6根据峰值加速度下降率及下降率与各因素所对应的的比值,提出了考虑舒适度条件下的结构布置优化顺序:增设平梁底板——增加梁高——增加楼板厚度——增加底板厚度,并可根据本文所得比值作相应的优化。

关键词：装修面层人致荷载振动结构布置模拟分析

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诺言尹诺硕士毕业独唱音乐会设计

诺言尹诺硕士毕业独唱音乐会设计

作者：尹诺中国音乐学院

学位级别：硕士

本文是我对毕业音乐会的总体设计,其中包含了音乐会大部分曲目的作品及演唱分析,对于作品的二度创作提出我自己的观点,也是我对三年研究生学习成果的总结。本文通过艺术歌曲、咏叹调、中国作品三个音乐音乐类型分类比较的思路解析作品,... 详细信息

本文是我对毕业音乐会的总体设计,其中包含了音乐会大部分曲目的作品及演唱分析,对于作品的二度创作提出我自己的观点,也是我对三年研究生学习成果的总结。本文通过艺术歌曲、咏叹调、中国作品三个音乐音乐类型分类比较的思路解析作品,以求更完善的对所演唱的作品进行剖析解读。

关键词：咏叹调艺术歌曲中国作品

不同替代计量数据库数据政策与数据数值的比较研究

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情报杂志 2021年第5期40卷 111-117页

作者：余厚强尹梓涵中山大学信息管理学院广州510006 南京理工大学经济管理学院南京210094

[目的/意义]揭示不同替代计量数据库数据的特点,以明确基于这些替代计量数据库的研究和服务的适用性和局限性,同时为面向不同目标选取合适的替代计量数据库提供参考。[方法/过程]在充分调研主流替代计量数据库的基础上,选取***、CrossRe... 详细信息

[目的/意义]揭示不同替代计量数据库数据的特点,以明确基于这些替代计量数据库的研究和服务的适用性和局限性,同时为面向不同目标选取合适的替代计量数据库提供参考。[方法/过程]在充分调研主流替代计量数据库的基础上,选取***、CrossRef和PLoS ALM三家替代计量数据库作为研究对象,通过调研对比分析了不同替代计量数据库的数据政策,采用统计分析对比了不同替代计量数据库数据数值的差异。[结果/结论]不同替代计量数据库在保障数据透明性、可重复性和准确性上采取的具体策略不尽相同,并且各有特色。在数据数值的表现方面,Altmetric数据库的Twitter数据数值最高,CED提取Wikipedia数据的范围最为广泛,PLoS ALM的Facebook数据数值更高,而Reddit、F1000、DataCite和Wordpress这四种替代计量数据体现出较强的一致性。

关键词：替代计量学替代计量数据库数据质量数据政策替代计量指标

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银杏内酯B和白果内酯对星形胶质细胞清除α-突触核蛋白作用的影响及机制

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银杏内酯B和白果内酯对星形胶质细胞清除α-突触核蛋白作用的影响...

作者：尹诺南京医科大学

学位级别：硕士

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是全球第二大老化相关的神经退行性疾病,其主要病理特征为脑内黑质致密部多巴胺(Dopamine,DA)能神经元进行性丢失,纹状体DA含量显著降低,同时伴有神经元内路易小体(Lewy body,LB)沉积及路易神经突(Lew... 详细信息

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是全球第二大老化相关的神经退行性疾病,其主要病理特征为脑内黑质致密部多巴胺(Dopamine,DA)能神经元进行性丢失,纹状体DA含量显著降低,同时伴有神经元内路易小体(Lewy body,LB)沉积及路易神经突(Lewy neuritis)形成。α-突触核蛋白(α-synuclein,α-syn)是一种主要表达在中枢神经系统突触前膜的可溶性蛋白,生理功能包括参与调节DA生物合成与释放、调节突触可塑性、参与脂质代谢及发挥分子伴侣功能等。α-syn也是LB的主要结构成分,它的异常积聚与PD的发生发展密切相关。在PD进程中,α-syn单体异常积聚形成聚集体,沉积于神经元中发挥毒性作用,其中,A53T突变型α-syn更容易发生聚集。神经元可释放α-syn至胞外,被邻近的神经元或胶质细胞摄取,引起α-syn在脑内的传播,并诱发炎症、神经元退行性变等一系列病理反应。星形胶质细胞是脑内数量最多的细胞,对中枢神经系统(Central nervous system,CNS)发育、神经元营养、支持以及脑内微环境的维持发挥重要作用。近年来,星形胶质细胞的吞噬与清除功能逐渐受到重视。在帕金森病中,从神经元释放的α-syn进入突触间隙,可被星形胶质细胞吞噬并清除。因此,深入研究星形胶质细胞对α-syn的清除作用及其机制,调节其清除α-syn的能力,减少异常激活的星形胶质细胞病理反应,有助于阐明PD的病理过程并探索基于星形胶质细胞的PD治疗新策略。银杏内酯B(Ginkgolide B,GB)和白果内酯(Bilobalide,BB)是从银杏叶中提取的萜类化合物,具有抗炎、抗氧化、DNA损伤修复等功能,主要用于缺血性脑卒中等脑血管疾病的治疗。近年来,研究发现GB和BB对阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病具有神经保护作用。深入研究阐明GB和BB对星形胶质细胞清除α-syn功能的调节作用,将有利于进一步深化对GB和BB神经保护效应的药理作用新机制的认识。本文第一部分工作首先构建了野生型(Wide type,WT)和A53T突变型α-syn蛋白表达质粒p ET-28b(+)-WT和p ET-28b(+)-A53T,对α-syn进行蛋白表达与纯化,进一步利用单体制备α-syn聚集体,应用SH-SY5Y细胞观察其神经毒性作用,并发现GB和BB改善α-syn聚集体诱导的神经损伤,发挥直接的神经保护作用。在此基础上,第二部分工作培养小鼠中脑原代星形胶质细胞,给予α-syn单体和聚集体刺激,发现星形胶质细胞摄取并清除α-syn,进一步研究发现GB和BB通过增强星形胶质细胞自噬功能,促进α-syn的清除,并改善α-syn刺激的星形胶质细胞条件培养基引起的神经损伤,发挥间接的神经保护作用。本研究为将GB和BB发展成为PD等神经退行性疾病的神经保护剂累积了学术基础,为有效延缓PD的病理进程提供新的策略和思路。第一部分α-syn单体和聚集体制备及其神经毒性鉴定目的:制备WT和A53Tα-syn单体和聚集体,并鉴定其神经毒性。方法:构建WTα-syn和A53Tα-syn蛋白表达质粒p ET-28b(+)-WT及p ET-28b(+)-A53T并鉴定。将质粒转入BL21(DE3)大肠杆菌,异丙基-β-D-硫代半乳糖苷(Isopropylβ-D-1-thiogalactopyranoside,IPTG)诱导蛋白表达,通过煮沸、酸沉淀、硫酸铵沉淀方法进行蛋白纯化,SDS-PAGE电泳检测蛋白纯度,western blotting及MALDI蛋白质质谱分析进行蛋白鉴定。α-syn单体(1 mg/ml)溶于PBS,37℃,250 rpm振摇14天,短暂超声,制备WT/A53Tα-syn聚集体,通过western blotting、硫磺素T(Thioflavin T,Th T)结合实验以及电镜鉴定α-syn聚集体结构。SH-SY5Y细胞给予不同浓度的α-syn单体和聚集体刺激,MTT实验和LDH检测观察细胞损伤,流式细胞术及western blotting检测细胞凋亡。SH-SY5Y细胞预孵育GB和BB 2h后给予MPP+(200μM)和WTα-syn聚集体(1μM)刺激24h,MTT实验和LDH检测观察SH-SY5Y细胞活力,明场观察细胞形态,western blotting检测细胞Bcl-2/Bax蛋白水平。结果:1)BLAST序列比对显示,构建的p ET-28b(+)-WT蛋白表达质粒插入片段的碱基排列顺序与人源性SNCA一致,p ET-28b(+)-A53T插入片段相对于SNCA的第157个碱基由G突变为A;2)目的蛋白纯度均大于90%,western blotting及MALDI蛋白质质谱分析鉴定纯化获得的蛋白是α-syn蛋

关键词： α-突触核蛋白星形胶质细胞自噬银杏内酯B 白果内酯神经保护