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人工智能助力新药研发

中国药科大学学报 2024年第3期55卷 281-283页

作者：姜正羽尤启冬中国药科大学药学院药物化学系江苏省药物分子设计和成药性优化重点实验室

新药研发一直是前沿科学和技术最重要的应用领域。近年来，人工智能（AI）飞速发展，已经从前沿的概念成为了赋能各行各业的重要技术。同样的，AI在新药研发领域也正在引领着一场新的研究模式的变革。AI技术在新药研发领域的应用贯穿了...

新药研发一直是前沿科学和技术最重要的应用领域。近年来，人工智能（AI）飞速发展，已经从前沿的概念成为了赋能各行各业的重要技术。同样的，AI在新药研发领域也正在引领着一场新的研究模式的变革。AI技术在新药研发领域的应用贯穿了新药研究的全流程。在靶标层面，AI技术为新靶标的发现提供了全新途径。运用AI技术，可以更好地从海量数据中挖掘疾病-靶标-药物的关联，构建知识库，从而建立数据驱动的靶标发现和确证的新模式，为新药研究立项提供效率更高的决策方式。

关键词：

来源：博看期刊

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基于淋巴系统的药物及其递送系统研究进展

药学学报 2024年第3期59卷 565-573页

作者：胡罗娟顾景凯尤启冬韩思飞中国药科大学药学院江苏南京210009 吉林大学生命科学学院药物代谢研究中心吉林长春130012 江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室(中国药科大学) 江苏南京210009 莫纳什大学药学院澳大利亚墨尔本VIC3052

近年来,位于淋巴系统的生物学靶标越来越多地被发现和利用;以调控淋巴系统功能或纠正淋巴系统病理改变为主要作用机制的药物逐渐成为研发热点之一;药物经淋巴系统的吸收、转运、代谢与递送研究与相应递送系统的开发也正引起重视。很多... 详细信息

近年来,位于淋巴系统的生物学靶标越来越多地被发现和利用;以调控淋巴系统功能或纠正淋巴系统病理改变为主要作用机制的药物逐渐成为研发热点之一;药物经淋巴系统的吸收、转运、代谢与递送研究与相应递送系统的开发也正引起重视。很多研究成果正被尝试用于免疫治疗、炎症调控、新型疫苗等重要领域,为肿瘤、自身免疫病、感染类疾病、代谢综合征等多类别重大疾病的治疗带来新机会。本文简要介绍了淋巴系统的结构与生理功能,淋巴系统内药物靶标与相关药物研究,以及药物经淋巴系统转运的模式与递送技术,希望给药学科学工作者、产业界和监管科学界专业人士提供参考。

关键词：淋巴系统淋巴药物递送免疫治疗大分子药物代谢动力学纳米药物

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调控蛋白磷酸化修饰的小分子设计策略

药学学报 2024年

作者：杨文妍王佳怡林凤娇王颗冉吴煜卓王兆成尤启冬王磊张秋月中国药科大学江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室中国药科大学药学院药物化学系

蛋白磷酸化修饰是机体内的一种调节机制，与蛋白生物学功能紧密相关，在细胞的生理活动中发挥着关键作用。其中，蛋白激酶负责催化蛋白的磷酸化过程，磷酸酶负责将磷酸化修饰的蛋白去磷酸化，实现对蛋白动态可逆的磷酸化修饰。蛋... 详细信息

蛋白磷酸化修饰是机体内的一种调节机制，与蛋白生物学功能紧密相关，在细胞的生理活动中发挥着关键作用。其中，蛋白激酶负责催化蛋白的磷酸化过程，磷酸酶负责将磷酸化修饰的蛋白去磷酸化，实现对蛋白动态可逆的磷酸化修饰。蛋白的磷酸化水平异常往往会导致许多疾病的发生，包括恶性肿瘤、神经退行性疾病、各类慢性疾病等。因此，合理设计小分子调控蛋白磷酸化修饰是一种重要的疾病治疗手段。基于蛋白磷酸化调控的机制，小分子药物设计策略可以分为三种，蛋白激酶调控剂、磷酸酶调控剂以及基于诱导拉近机制的双功能分子。本文重点阐述这三种靶向蛋白磷酸化调控的小分子设计策略，包括分子设计思路、研究进展和当前存在问题，并对靶向蛋白磷酸化修饰的小分子调控剂进行展望。

关键词：磷酸化调控小分子设计激酶磷酸酶双功能分子

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2022年首创性小分子药物研究实例浅析

药学学报 2023年第4期58卷 875-883页

作者：王磊尤启冬中国药科大学江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室江苏南京210009 中国药科大学药学院药物化学系江苏南京210009

2022年,是全球经历新冠疫情侵扰的第三个年头,其对药物研发的影响也逐渐显现。美国FDA药物评价和研究中心(CDER)在过去一年里共计批准了37款新药,相比2021年50款新药获批的历史峰值有了明显下降。首创性(first-in-class)药物仍是新药获... 详细信息

2022年,是全球经历新冠疫情侵扰的第三个年头,其对药物研发的影响也逐渐显现。美国FDA药物评价和研究中心(CDER)在过去一年里共计批准了37款新药,相比2021年50款新药获批的历史峰值有了明显下降。首创性(first-in-class)药物仍是新药获批的主力军,本年度共计有21款,其中小分子的首创性药物有7款。今年新药获批的总数虽大幅下降,但其中不乏多款具有重要借鉴意义的首创性小分子药物,例如首款口服丙酮酸激酶(PK)激活剂米他匹伐(mitapivat),首个选择性心肌β肌球蛋白三磷酸腺苷(ATP)酶变构抑制剂玛伐凯泰(mavacamten),首个靶向TYK2(酪氨酸激酶2)的氘代变构抑制剂氘可来昔替尼(deucravacitinib),首个靶向HIV衣壳的长效抑制剂来那帕韦(lenacapavir)等。首创性药物的研究需要聚焦临床难点问题,通过全新的作用靶标和生物机制实现对特定疾病的治疗效果。在生物机制研究、靶标选择、分子筛选、先导物确定、成药性优化等多方面研究过程中均存在巨大挑战,成功的首创性药物研发过程具有重要的学习和借鉴意义。本文通过浅析本年度3个首创性小分子药物的研发背景、研发过程和治疗应用,以期为更多的首创性药物提供研究思路与方法。

关键词：首创性药物新药创制小分子药物

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2021年首创性小分子药物研究实例浅析

药学学报 2022年第4期57卷 854-862页

作者：王磊尤启冬中国药科大学江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室江苏南京210009 中国药科大学药学院药物化学系江苏南京210009

2021年,尽管新冠疫情仍然困扰全球,但新药创制的脚步却未因此减缓。美国FDA药物评价和研究中心(CDER)在过去一年里共计批准了50款新药,其中有27款为首创性(first-in-class)药物,为过去十年的峰值。小分子的首创性药物依旧占据主导地位,... 详细信息

2021年,尽管新冠疫情仍然困扰全球,但新药创制的脚步却未因此减缓。美国FDA药物评价和研究中心(CDER)在过去一年里共计批准了50款新药,其中有27款为首创性(first-in-class)药物,为过去十年的峰值。小分子的首创性药物依旧占据主导地位,获批15款。其中包括多个具有里程碑式重要意义的首创性小分子药物,例如首个靶向“不可成药”靶标KRAS G12C突变蛋白的小分子共价抑制剂索托雷塞(sotorasib),首个靶向BCR-ABL1蛋白肉豆蔻酰口袋的小分子变构抑制剂阿思尼布(asciminib),首个抑制缺氧诱导因子HIF-2α的小分子抑制剂贝组替凡(belzutifan),首个治疗慢性心力衰竭恶化的sGC小分子激动剂维立西呱(vericiguat)等。首创性药物依赖于发现全新的作用靶标和生物机制,分子设计思路各不相同,具有重要的学习和借鉴意义。本文通过浅析其中3例首创性小分子药物的研发背景、研发过程和治疗应用,以期为更多的首创性药物提供研究思路与方法。

关键词：首创性药物新药创制小分子药物

靶向分子伴侣系统的小分子设计策略: 回顾与展望

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药学学报 2023年第8期58卷 2035-2046页

作者：舒黄亮尤启冬王磊中国药科大学江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室江苏南京210009 中国药科大学药学院药物化学系江苏南京210009

分子伴侣系统(molecular chaperone system)对维持生命体蛋白稳态十分重要,它主要由热休克蛋白(heat shock proteins,HSPs)家族及其共伴侣蛋白(cochaperones)构成。分子伴侣主要参与蛋白的折叠、成熟和经泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-pr... 详细信息

分子伴侣系统(molecular chaperone system)对维持生命体蛋白稳态十分重要,它主要由热休克蛋白(heat shock proteins,HSPs)家族及其共伴侣蛋白(cochaperones)构成。分子伴侣主要参与蛋白的折叠、成熟和经泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)介导的蛋白降解,最终调控细胞增殖和凋亡。分子伴侣系统功能的紊乱与癌症、自身免疫疾病、炎症、感染性疾病和神经退行性疾病等疾病的发生发展高度相关,成为药物研发的潜在靶标群。本文系统性回顾靶向分子伴侣系统的小分子设计策略及其发展历程,分析各阶段代表性分子的特点,为未来靶向分子伴侣系统的小分子药物设计提供更多思路。

关键词：分子伴侣系统小分子药物药物设计

靶向MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用抑制剂的研究进展

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中国药科大学学报 2022年第2期53卷 125-136页

作者：陈鑫杨倩尤启冬郭小可中国药科大学江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室南京211198 中国药科大学药学院南京211198

Mixed lineage leukemia 1(MLL1)是组蛋白甲基转移酶SET家族的成员之一。MLL1与WDR5、RbBP5、Ash2L和DPY-30组成MLL1甲基转移酶复合物调控组蛋白H3的第4位赖氨酸的甲基化水平,对造血系统的发育和血细胞的更新至关重要。部分白血病患者... 详细信息

Mixed lineage leukemia 1(MLL1)是组蛋白甲基转移酶SET家族的成员之一。MLL1与WDR5、RbBP5、Ash2L和DPY-30组成MLL1甲基转移酶复合物调控组蛋白H3的第4位赖氨酸的甲基化水平,对造血系统的发育和血细胞的更新至关重要。部分白血病患者体内存在因MLL1基因易位而产生的致癌蛋白——MLL1融合蛋白,MLL1融合蛋白在发挥其致癌作用时需要功能完整的MLL1酶复合物,故靶向MLL1-WDR5的蛋白-蛋白相互作用成为治疗MLL1融合型白血病的潜在策略。本文对MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用的生物学机制、结构信息以及抑制剂进行了系统的总结,并结合已报道数据对该领域进行了展望,以期为后续研究提供参考。

关键词：组蛋白甲基转移酶 MLL1 蛋白-蛋白相互作用小分子抑制剂进展

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靶向MYC小分子抑制剂的研究进展

药学学报 2022年第6期57卷 1689-1701页

作者：徐俊杰尤启冬郭小可中国药科大学江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室江苏南京211198 中国药科大学药学院江苏南京211198

MYC基因由3个旁系同源基因C-MYC、N-MYC和L-MYC组成,是人类癌症中最常见的失调驱动基因之一,在超过一半的癌症类型中被异常激活。由于MYC在癌症的形成、维持和发展中起着重要的作用,因此,靶向MYC蛋白是治疗癌症的一种有效的策略。但由... 详细信息

MYC基因由3个旁系同源基因C-MYC、N-MYC和L-MYC组成,是人类癌症中最常见的失调驱动基因之一,在超过一半的癌症类型中被异常激活。由于MYC在癌症的形成、维持和发展中起着重要的作用,因此,靶向MYC蛋白是治疗癌症的一种有效的策略。但由于缺乏适合小分子配体进行结合的口袋,MYC蛋白被认为是“不可成药”的抗癌靶点。然而,近年来,相关蛋白质结构信息愈加丰富以及越来越多新型计算工具出现,衍生了许多间接靶向抑制MYC的策略,并在肿瘤模型中展现了不错的抗肿瘤效果。本文根据其作用机制,将目前的间接靶向MYC的小分子分为作用于MYC PPI(protein-protein interaction,蛋白-蛋白相互作用)的抑制剂和调控MYC作用的靶点抑制剂,并针对不同机制的化合物分别进行了介绍和评述,以期为MYC抑制剂的进一步研究提供参考。

关键词： MYC 抑制剂 MYC相关因子X 鸟嘌呤四链体 WD40重复蛋白5

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双中心协同催化作用在不对称合成中的应用

有机化学 2002年第7期22卷 453-461页

作者：钟毅尤启冬中国药科大学药学院南京210009

介绍了双中心协同催化作用的概念以及A型和B型两类催化剂 .综述了A型催化剂在不对称硝基 -类羟醛反应、迈克尔加成反应、亚胺和醛的氢膦酰化反应、曼尼希反应、不对称醛酮羟醛反应以及环氧开环反应中的应用 ;

关键词：不对称合成双中心协同催化作用手性配体双中心协同催化剂模拟酶