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多药耐药相关蛋白转运体在药物性肝损伤中的作用研究进展

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中国药物警戒 2024年第2期21卷 229-234页

作者：王欣史磊磊张雨涵谢允东刘继平陕西中医药大学陕西咸阳712046

肝脏是人体新陈代谢最旺盛的器官,也是体内多种药物的解毒器官。当长期或过量使用药物时会增加药物性肝损伤(DILI)的风险。多药耐药相关蛋白(MRPs)是位于细胞膜上的功能蛋白,可转运多种药物,在DILI中发挥重要作用。MRPs功能的抑制、缺... 详细信息

肝脏是人体新陈代谢最旺盛的器官,也是体内多种药物的解毒器官。当长期或过量使用药物时会增加药物性肝损伤(DILI)的风险。多药耐药相关蛋白(MRPs)是位于细胞膜上的功能蛋白,可转运多种药物,在DILI中发挥重要作用。MRPs功能的抑制、缺失是药物肝毒性产生的重要原因。本文对MRPs的结构、表达部位及功能进行归纳,并对MRPs与DILI的关系及其改善DILI的机制进行总结,期望更好地了解MRPs转运体与DILI的关系,为后续防治DILI提供参考。

关键词：多药耐药相关蛋白药物性肝损伤核因子相关受体转运

滋水清肝饮对慢性束缚应激抑郁小鼠皮层ERK/CREB/BDNF通路及肠道菌群的影响

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中草药 2024年第2期55卷 489-498页

作者：曹珊珊史磊磊张雨涵史永恒韩朝军王斌刘继平陕西中医药大学药学院陕西咸阳712046

目的通过细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)/环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(cyclic adenosine monophosphate response binding protein,CREB)/脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)信号通路及肠道菌群探究滋水清肝饮对慢性束缚应激制备的小鼠抑郁模型的干预作用。方法除对照组外,建立慢性束缚应激模型,造模21 d后根据糖水偏好实验结果随机分成模型组、盐酸氟西汀(0.01 g/kg)组和滋水清肝饮低、中、高剂量(8.835、17.670、35.340 g/kg)组。每周给药结束后进行糖水偏好实验及行为学实验。苏木素-伊红(HE)染色观察小鼠全脑及结肠病理变化;免疫荧光染色检测海马小胶质细胞标志物离子钙结合衔接分子-1(ionized calcium binding adapter molecule-1,Iba-1)荧光强度;检测小鼠血清中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase)活性及丙二醛(malondialdehyde,MDA)、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)、促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)、皮质酮(corticosterone,CORT)水平;检测小鼠前额叶皮层中SOD活性及BDNF、5-HT、MDA水平;通过16S rRNA基因测序检测小鼠结肠肠道内容物的组成和结构;检测小鼠前额叶皮层组织中ERK1/2、p-ERK1/2、CREB、p-CREB、BDNF蛋白表达。结果与模型组比较,滋水清肝饮组小鼠糖水偏好率显著升高(P<0.01),悬尾实验和强迫游泳实验不动时间显著缩短(P<0.05、0.01),血清中MDA及ACTH、CRH及CORT含量降低(P<0.05、0.01),SOD活性及5-HT含量升高(P<0.05、0.01);前额叶皮层中BDNF、5-HT含量及SOD活性增加(P<0.05、0.01),MDA含量降低(P<0.01);海马CA1区、皮层及结肠组织中病理情况改善,海马中CA1区Iba-1荧光强度减弱;各给药组肠道菌群中益生菌拟杆菌门、放线菌门、杜氏杆菌属、乳杆菌属、毛螺菌属等丰度增加,有害菌厚壁菌门、变形杆菌门、幽门螺杆菌属等丰度降低;前额叶皮层组织中p-ERK1/2、p-CREB、BDNF蛋白表达均显著升高(P<0.05、0.01)。结论滋水清肝饮明显改善慢性束缚应激小鼠的抑郁样行为,其机制可能与调控ERK/CREB/BDNF通路及小鼠肠道菌群组成有关。

关键词：滋水清肝饮抑郁症慢性束缚应激模型肠道菌群 ERK/CREB/BDNF通路马钱苷阿魏酸芍药苷柴胡皂苷A

槲皮素对黄药子致肝损伤小鼠的保护作用及其机制

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中草药 2024年第10期55卷 3345-3353页

作者：王欣张雨涵史磊磊上官惠子宋佳莲安宇宇谢允东刘继平陕西中医药大学陕西咸阳712046 陕西省食品药品安全监测重点实验室陕西咸阳712046 陕西省中医药管理局中药药效机制与物质基础重点研究室陕西咸阳712046

目的探究槲皮素对黄药子致肝损伤的保护作用及其机制。方法将48只昆明小鼠随机分为对照组、模型组、水飞蓟宾(100 mg/kg)组和槲皮素高、中、低剂量(80、50、20 mg/kg)组。对照组ig 0.5%羧甲基纤维素钠溶液,其余各组小鼠ig相应药物及黄... 详细信息

目的探究槲皮素对黄药子致肝损伤的保护作用及其机制。方法将48只昆明小鼠随机分为对照组、模型组、水飞蓟宾(100 mg/kg)组和槲皮素高、中、低剂量(80、50、20 mg/kg)组。对照组ig 0.5%羧甲基纤维素钠溶液,其余各组小鼠ig相应药物及黄药子醇提物(2 g/kg),1次/d,连续30 d。实验结束后称定小鼠体质量和肝脏质量,计算肝脏指数;测定血浆中天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性及丙二醛(malonaldehyde,MDA)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)、IL-1β水平;苏木素-伊红(hematoxylin-eosin staining,HE)染色观察肝脏组织病理学变化;TUNEL染色法检测肝脏细胞凋亡情况;采用Western blotting检测肝脏核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)、磷酸化核因子-κB p65(phosphorylated nuclear factor-κB p65,p-NF-κB p65)、血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)、B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)、Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2 associated X protein,Bax)、多药耐药相关蛋白2(multidrug resistance-associated protein 2,MRP2)、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1(uridine diphosphate-glucuronosyltransferase 1A1,Ugt1a1)、P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)表达;采用qRT-PCR检测肝脏MRP2、P-gp、Ugt1a1的mRNA表达。结果与模型组比较,槲皮素显著降低小鼠肝脏指数及肝功能(P<0.05、0.01),减轻肝脏组织病理变化,降低血浆中MDA水平(P<0.05、0.01),升高SOD活性(P<0.01),降低TNF-α、IL-1β水平(P<0.05、0.01),升高IL-10水平(P<0.01),抑制肝脏p-NF-κB p65、Bax蛋白表达(P<0.05、0.01),促进Nrf2、HO-1及药物转运体蛋白表达(P<0.05、0.01),并上调MRP2、P-gp、Ugt1a1的mRNA表达(P<0.01)。结论槲皮素对黄药子诱导的肝损伤有一定保护作用,其作用机制可能与减轻炎症、抑制细胞凋亡、调控Nrf2及药物转运体的表达相关。

关键词：槲皮素黄药子肝损伤炎症凋亡核因子E2相关因子2 药物转运体

基于JAK2/ERK1/2/STAT3信号通路探讨滋水清肝饮对皮质酮代替饮水抑郁模型小鼠干预作用

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中药药理与临床 2024年

作者：张雨涵曹珊珊史磊磊张佳萍史永恒王斌韩朝军刘继平陕西省中医药管理局中药药效机制与物质基础重点研究室陕西中医药大学药学院陕西省食品药品安全监测重点实验室中医药脑健康产业陕西省高校工程研究中心

目的：通过酪氨酸激酶2（Januskinase 2，JAK2）/细胞外调节蛋白激酶1/2（Extracellular-regulated kinase 1/2，ERK1/2）/信号转导和转录激活因子3（Signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）信号通路探究滋水清肝饮对皮质酮（Corticosterone，CORT）代替饮水小鼠抑郁模型的干预作用。方法：除正常对照外，用皮质酮代替饮水建立抑郁模型，造模21 d后根据糖水偏好结果随机分成5组，即模型对照、盐酸氟西汀0.01 g/kg组、滋水清肝饮8.84、17.67、35.34 g/kg组，盐酸氟西汀和滋水清肝饮各组分别灌胃给药14 d。每周给药结束后进行糖水偏好实验及行为学实验。通过苏木素-伊红（HE）染色观察小鼠海马形态学改变；免疫荧光染色检测小鼠海马小胶质细胞标志物离子钙结合衔接分子-1（Ionized calcium binding adapter molecule-1，Iba-1）荧光强度，并统计其数量；检测小鼠血清和海马中丙二醛（MDA）、5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NA）、CORT含量；实时荧光定量聚合酶链反应（qRT-PCR）检测小鼠海马组织中肿瘤坏死因子-α（Tnfα）、白细胞介素1β（Il1β）mRNA的表达；蛋白质免疫印迹法（Westernblot）检测小鼠海马组织JAK2、p-JAK2、ERK1/2、p-ERK1/2、STAT3和p-STAT3蛋白的表达。结果：与正常对照组相比，模型对照组降低了小鼠糖水偏好率；延长小鼠不动时间，运动路程、运动时间和平均速度降低，在边缘区域停留时间增加；海马神经细胞变形，轮廓模糊；海马DG区Iba-1荧光强度增强，数量增加；血清和海马中的5-HT和NA含量降低，MDA和CORT含量升高；小鼠海马Tnfα、Il1β mRNA表达增加；p-JAK2和p-STAT3蛋白表达增加，p-ERK1/2蛋白表达降低（P<0.05或P<0.01）；与模型对照组相比，给药各组提高了小鼠糖水偏好率；缩短小鼠的不动时间，运动路程、运动时间和平均速度明显增加，在边缘区域的停留时间明显降低；改善神经细胞，形态基本恢复正常；海马DG区Iba-1荧光强度降低，数量减少；血清和海马中的5-HT和NA含量升高，MDA和CORT含量降低；小鼠海马Tnfα、Il1β mRNA表达降低；p-JAK2和p-STAT3蛋白表达降低，p-ERK1/2蛋白表达升高，其中以滋水清肝饮17.67 g/kg组最为明显（P<0.05或P<0.01）。结论：滋水清肝饮能显著改善皮质酮代替饮水小鼠的抑郁样行为，减轻炎症反应，改善HPA轴紊乱，其作用机制可能与调控小鼠海马JAK2/ERK1/2/STAT3信号通路有关。

关键词：滋水清肝饮抑郁症皮质酮替代饮水抑郁模型酪氨酸激酶2/细胞外调节蛋白激酶1/2/信号转导和转录激活因子3信号通路

滋水清肝饮对脂多糖诱导的抑郁小鼠的改善作用及对ERK/NF-κB通路的影响

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药物评价研究 2024年第5期47卷 1042-1050页

作者：韩朝军袁诗宇曹珊珊汪丹史磊磊刘继平史永恒陕西中医药大学药学院陕西咸阳712046 陕西中医药大学附属第二医院药剂科陕西咸阳712046 陕西省中医药管理局中药药效机制与物质基础重点研究室陕西咸阳712046

目的探讨滋水清肝饮在应用脂多糖(LPS)制备的小鼠抑郁模型中的抗抑郁作用和潜在机制。方法选取60只小鼠按随机数字表随机分为6组:对照组、模型组、盐酸氟西汀组(阳性药,10 mg·kg^(−1))和滋水清肝饮低、中、高剂量(8.835、17.670、35.34... 详细信息

目的探讨滋水清肝饮在应用脂多糖(LPS)制备的小鼠抑郁模型中的抗抑郁作用和潜在机制。方法选取60只小鼠按随机数字表随机分为6组:对照组、模型组、盐酸氟西汀组(阳性药,10 mg·kg^(−1))和滋水清肝饮低、中、高剂量(8.835、17.670、35.340 g·kg^(−1))组,给药14 d后,除对照组ip等量0.9%的氯化钠溶液外,其余各组均ip LPS(0.83 mg·kg^(−1)),LPS注射结束24 h后,称小鼠质量,并进行悬尾实验和强迫游泳实验;通过苏木素-伊红(HE)染色观察小鼠海马形态学改变;免疫荧光染色检测海马小胶质细胞标志物离子化钙结合适配分子1(Iba-1)荧光强度;试剂盒法检测小鼠血清中超氧化物歧化酶(SOD)活力、丙二醛(MDA)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、5-羟色胺(5-HT)水平及小鼠海马吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)、犬尿氨酸(KYN)、5-HT水平;Western blotting法检测小鼠海马组织中p-核因子κB(NF-κB)、p-细胞外调节蛋白激酶(ERK)蛋白表达。结果与模型组相比,滋水清肝饮组小鼠体质量均有所回升(P<0.05);各给药组小鼠的悬尾实验和强迫游泳实验不动时间显著缩短(P<0.05、0.01);各给药组海马形态学转好,海马小胶质细胞标志物Iba-1表达显著降低(P<0.05);滋水清肝饮中、高剂量组和盐酸氟西汀组小鼠血清中的5-HT水平显著增加(P<0.05),各给药组血清SOD活力显著增强(P<0.05),血清TNF-α、IL-6、IL-1β、MDA水平显著降低(P<0.05、0.01);各给药组小鼠海马中IDO1、KYN水平显著下降(P<0.05、0.01),滋水清肝饮中、高剂量组和盐酸氟西汀组海马中5-HT水平显著上升(P<0.05、0.01);各给药组海马组织中p-ERK、p-NF-κB蛋白表达显著降低(P<0.05、0.01)。结论滋水清肝饮显著改善急性LPS小鼠的抑郁样行为,其机制可能与抑制ERK/NF-κB通路、降低IDO1水平、改善神经炎症有关。

关键词：滋水清肝饮抑郁症脂多糖吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1) 5-羟色胺(5-HT) ERK/NF-κB信号通路

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糖尿病认知障碍的中医药研究进展

陕西中医药大学学报 2024年

作者：张雨涵王欣史磊磊张雪李溪张雪航刘继平陕西中医药大学药学院

目的文章主要对糖尿病认知功能障碍(Diabetic Cognitive Impairment,DCI)的现代认识及中医药在防治DCI方面的研究进展进行综述。方法通过检阅国内外相关文献,对其进行整理和总结。结果中医对该病的病因、病机和治疗方案有独到见解且初... 详细信息

目的文章主要对糖尿病认知功能障碍(Diabetic Cognitive Impairment,DCI)的现代认识及中医药在防治DCI方面的研究进展进行综述。方法通过检阅国内外相关文献,对其进行整理和总结。结果中医对该病的病因、病机和治疗方案有独到见解且初具成效,可通过降低血糖、减少炎症因子、抑制氧化应激反应等机制改善大脑的认知功能。结论中医的整体观和辨证论治对于延缓DCI的发展有其优势,在对DCI的治疗方面已取得了很大进展,但此病的临床及实验研究仍处于探索阶段,对其认识仍存在不足。

关键词：糖尿病认知功能障碍机制中医药治疗研究进展

滋水清肝饮对慢性束缚应激抑郁小鼠海马ERK、GSK3β、CREB、BDNF蛋白表达的影响

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中成药 2024年第1期46卷 87-93页

作者：曹珊珊袁诗宇史磊磊张瑞华张雨涵石勇王欣韩朝军刘继平陕西中医药大学药学院陕西咸阳712046 陕西中医药大学第二附属医院陕西咸阳712046

目的基于ERK/GSK-3β/CREB/BDNF信号通路探究滋水清肝饮对慢性束缚应激(CRS)抑郁小鼠的作用。方法除空白组外,其余小鼠建立CRS抑郁模型,造模成功后分为模型组、盐酸氟西汀组(10 mg/kg)和滋水清肝饮低、中、高剂量组(8.835、17.670、35.3... 详细信息

目的基于ERK/GSK-3β/CREB/BDNF信号通路探究滋水清肝饮对慢性束缚应激(CRS)抑郁小鼠的作用。方法除空白组外,其余小鼠建立CRS抑郁模型,造模成功后分为模型组、盐酸氟西汀组(10 mg/kg)和滋水清肝饮低、中、高剂量组(8.835、17.670、35.340 g/kg),给予相应剂量药物干预,同时继续进行CRS处理。给药7、14 d进行糖水偏好实验及行为学实验。给药14 d后,HE染色观察小鼠海马组织形态学改变,采用试剂盒检测血清超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)水平,ELISA法检测血清5-羟色胺(5-HT)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β)水平,RT-qPCR法检测海马组织BDNF、TNF-α、IL-1βmRNA表达,Western blot法检测海马组织ERK1/2、p-ERK1/2、GSK3β、p-GSK3β、CREB、BDNF蛋白表达。结果与模型组比较,给药14 d后,盐酸氟西汀组和滋水清肝饮中剂量组小鼠糖水偏好率升高(P<0.01),悬尾不动时间和强迫游泳不动时间缩短(P<0.01),海马组织神经细胞损伤有所改善,血清MDA、TNF-α、IL-1β水平降低(P<0.05,P<0.01),SOD活性和5-HT水平升高(P<0.05,P<0.01),海马组织TNF-α、IL-1βmRNA表达降低(P<0.01),BDNF mRNA和p-ERK1/2、p-GSK3β、CREB、BDNF蛋白表达升高(P<0.05,P<0.01)。结论滋水清肝饮可改善慢性束缚应激小鼠抑郁样行为,其机制可能与调节小鼠海马ERK/GSK3β/CREB/BDNF信号通路有关。

关键词：滋水清肝饮抑郁症慢性束缚应激(CRS) ERK/GSK3β/CREB/BDNF信号通路

人参、知母调控NR2B-CaMKⅡ-AMPAR1通路防治糖尿病认知功能障碍作用研究

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辽宁中医药大学学报 2024年第4期26卷 43-48页

作者：张雨涵袁欣张瑞华史磊磊王欣刘继平陕西中医药大学陕西咸阳712046 陕西省中医药管理局中药药效机制与物质基础重点研究室陕西咸阳712046

目的观察人参、知母防治糖尿病认知功能障碍(diabetic cognitive impairment,DCI)的作用,并探讨其机制。方法采用高脂高糖饲料联合腹腔注射链脲佐菌素(STZ)(70 mg/kg)建立DCI小鼠模型,除空白组,造模成功后随机分为模型组、二甲双胍组(... 详细信息

目的观察人参、知母防治糖尿病认知功能障碍(diabetic cognitive impairment,DCI)的作用,并探讨其机制。方法采用高脂高糖饲料联合腹腔注射链脲佐菌素(STZ)(70 mg/kg)建立DCI小鼠模型,除空白组,造模成功后随机分为模型组、二甲双胍组(30 mg/kg)、多奈哌齐组(30 mg/kg)、人参组(3.6 g/kg)、知母组(10.8 g/kg)、人参知母组(3.6、7.2 g/kg),每组8只。连续灌胃给药30 d,记录各组小鼠体质量和血糖。给药结束用Moriss水迷宫法进行行为学测试,酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测小鼠血清中糖化血红蛋白(GHbA1c);苏木素-伊红(HE)染色法观察海马组织病理变化,Western blot法检测NR2B、钙调蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑-丙酸谷氨酸受体1(AMPAR1)蛋白的表达。结果与模型组相比,人参组(3.6 g/kg)、知母组(10.8 g/kg)、人参知母组(3.6、7.2 g/kg)小鼠体质量增长,血糖下降(P<0.05,P<0.01),逃避潜伏期、探索距离显著缩短(P<0.05,P<0.01),站台穿越次数、目标象限游泳时间显著增加(P<0.05,P<0.01),GHbA1c降低(P<0.05,P<0.01),小鼠海马CA1区神经细胞更加整齐紧密,脑组织中NR2B、AMPAR1蛋白表达显著下调(P<0.01),CaMKⅡ蛋白表达显著上调(P<0.01)。结论人参知母可改善DCI,其机制可能与调控NR2B-CaMKⅡ-AMPAR1通路有关。

关键词：人参知母糖尿病认知功能障碍 NR2B-CaMKⅡ-AMPAR1通路

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真武汤方药解析及临床应用的研究进展

陕西中医药大学学报 2024年

作者：史磊磊曹珊珊张雨涵赵博深史永恒韩朝军刘继平陕西中医药大学

经典名方真武汤源于张仲景所著《伤寒论》,并收录于国家中医药管理局所发布的《古代经典名方目录(第一批)》。真武汤属祛湿剂类,善利水温阳,治各类水湿邪盛之证,并对太阳、少阴之阳虚水滞病机有独到的治疗作用,现代常用该方治疗阳虚水... 详细信息

经典名方真武汤源于张仲景所著《伤寒论》,并收录于国家中医药管理局所发布的《古代经典名方目录(第一批)》。真武汤属祛湿剂类,善利水温阳,治各类水湿邪盛之证,并对太阳、少阴之阳虚水滞病机有独到的治疗作用,现代常用该方治疗阳虚水泛之心力衰竭、慢性肾功能衰竭及帕金森等水湿内停病症。现对真武汤的方药进行解析,并通过对真武汤的现代临床相关研究进行总结,为其他相关疾病的临床治疗提供理论依据。

关键词：真武汤方药解析临床应用伤寒论