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HCN通道在人体输尿管自发性收缩中的作用初探

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HCN通道在人体输尿管自发性收缩中的作用初探

作者：冯观贵第三军医大学

学位级别：硕士

研究背景及目的:在泌尿系统中,输尿管起着桥梁的作用,连接肾脏与膀胱,在肾脏生成的尿液以尿小球的形式经由输尿管推送到膀胱。输尿管有其自身兴奋性,正常生理状态下,输尿管可形成类似胃肠道的慢波蠕动,每分钟约7-8次,推动尿液前进。在... 详细信息

研究背景及目的:在泌尿系统中,输尿管起着桥梁的作用,连接肾脏与膀胱,在肾脏生成的尿液以尿小球的形式经由输尿管推送到膀胱。输尿管有其自身兴奋性,正常生理状态下,输尿管可形成类似胃肠道的慢波蠕动,每分钟约7-8次,推动尿液前进。在离体去除神经或应用普鲁卡因做脊髓麻醉后,输尿管的蠕动并没有消失,这一现象说明输尿管中可能存在类似于心脏或胃肠道系统的自发兴奋性,即自发电活动起源。临床上,输尿管的功能是否正常与一系列泌尿系动力相关性或先天性输尿管相关疾病密切相关,如输尿管功能性梗阻、先天性肾盂输尿管连接处梗阻、先天性巨输尿管及膀胱输尿管反流等。另外部分肾移植病人,若其肾盂或肾盏受损,术后会出现无尿症状,而将连接肾盂肾盏的输尿管一起移植的患者大多输尿管的自发蠕动功能恢复较快,前者主要表现为输尿管的蠕动减弱或消失造成动力性梗阻,进一步易导致感染和形成尿毒症。因此,系统而深入地研究输尿管自发性蠕动的兴奋性起源及其内在调控机制,将对多种输尿管相关疾病的基础研究和临床诊疗起到重要指导意义。HCN通道有着特殊的生理特性,最初被发现于心脏和神经元中,与大多在去极化阶段激活的通道相反,HCN通道在超激化阶段才能被激活,并进一步引发选择性阳离子内流。HCN通道是一种能被电压和环磷酸腺苷调控的、非选择性阳离子通道,有四个亚型,其产生的Ih电流被普遍认为是起搏细胞的重要标志之一,同时还具有稳定细胞膜电位、参与兴奋细胞自律性的调节、参与神经递质释放的调节、参与多种感觉、视觉、听觉信号整合等生理功能的表达。HCN通道作为慢波起搏通道,主要表达于哺乳动物的心脏和神经系统中,其在心脏起搏及神经活动中的重要作用已得到明确。近年来,在人体的其它器官组织和细胞中,如胃肠道、膀胱等,HCN通道产生Ih电流是否是形成起步点的主要成分成为了持续的研究热点。各国研究者近年在豚鼠的肾内髓质集合系统、人及大鼠的膀胱逼尿肌等多个部位相继发现了HCN通道,并进行了相关深入研究。那在同样具有自发兴奋能力的输尿管中是否也存在着HCN起搏通道?若存在,其又发挥着怎样的作用呢?我们针对此疑问进行了初步的探讨,本研究运用分子生物学及形态学方法对HCN通道及其亚型在人体输尿管中的表达及分布进行观察,并从功能学上对HCN通道在人体输尿管自发性蠕动收缩中发挥的作用进行了初步判断,结果表明人体输尿管中同样存在HCN慢波起搏通道,同时HCN通道可能在人体输尿管自发性收缩中发挥着重要作用。材料和方法:收集本院泌尿外科临床上因肾脏肿瘤或囊肿等行肾脏切除手术患者的正常离体输尿管标本12例,经确认术前患者均未曾接受过放化疗、免疫治疗等特殊处理,然后进行输尿管平滑肌离体肌条实验,加入HCN通道阻断剂ZD7288后,观察输尿管离体平滑肌肌条的收缩频率和幅度的变化。以人体肠道组织标本为阳性对照,剩余的人体输尿管标本分别采用了RT-PCR、Western-Blot法及免疫组化技术,从基因、蛋白水平上对HCN通道在人体输尿管中的表达及分布情况进行了检测。结果:1.经RT-PCT可以检测到输尿管组织中HCN1-4四个亚型的mRNA,其中以HCN4亚型表达相对较明显;运用WB法及免疫组化技术均可检测到人体输尿管组织中HCN1-4各亚型的表达,而在输尿管的黏膜上皮和平滑肌层HCN通道表达相对较明显。2.经Kreb’s液孵育30min后,肌条可出现稳定的自发性收缩,收缩幅度为(1.531±0.306)g,频率为(1.609±0.204)次/分,加入HCN通道阻断剂ZD7288后,收缩幅度变为(1.402±0.256)g,频率(0.469±0.034)次/分,P值<0.01差异显著。结论:1.正常人体输尿管中存在着HCN1-4四个亚型的表达。***通道与人体输尿管自发兴奋性密切相关,阻断该起搏通道能降低输尿管的收缩频率和幅度,说明HCN通道可能在人体输尿管自发性收缩中发挥着重要作用。

关键词： HCN通道亚型 Ih电流输尿管平滑肌自发兴奋性

静态尿道压力图对良性前列腺增生所致膀胱出口梗阻的诊断价值

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第三军医大学学报 2014年第8期36卷 821-824页

作者：杨星亮赵江冯观贵于伟李龙坤第三军医大学新桥医院泌尿外科重庆400038

目的探讨静态尿道压力图(resting urethral pressure profile,RUPP)在评价良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasiat,BPH)所致的膀胱出口梗阻中的诊断价值。方法回顾性分析2011年8月至2013年8月内我院收治的119例BPH患者的尿动力... 详细信息

目的探讨静态尿道压力图(resting urethral pressure profile,RUPP)在评价良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasiat,BPH)所致的膀胱出口梗阻中的诊断价值。方法回顾性分析2011年8月至2013年8月内我院收治的119例BPH患者的尿动力学资料,依据压力流率同步测定结果分别分为无梗阻组、可疑梗阻组、梗阻组。分别比较3组间RUPP指标的差异,并通过多因素Logistic回归分析建立函数模型,运用受试者工作曲线(ROC曲线)分析比较回归模型及各个指标诊断膀胱出口梗阻(bladder outlet obstruction,BOO)的价值。结果梗阻组的膀胱颈压、精阜压、前列腺长度、功能曲线长度、前列腺平台面积均显著大于无梗阻组,而最大尿道压和最大尿道闭合压组间则无统计学差异;多元Logistic回归分析中,前列腺平台面积和精阜压进入模型,经ROC曲线比较,联合指标对于梗阻的诊断价值明显高于其他指标(AUC为0.968),而单一指标中则以前列腺平台面积(prostatic plateau area,PPA)的ROC曲线下面积最具诊断价值(AUC为0.893)。结论 RUPP参数可用于诊断BPH所致膀胱出口梗阻,且特别适用于不能进行压力-流率测定(pressure-uroflow studies,P/Q)患者尿道梗阻情况的评价,参数中回归模型的诊断效力最佳。

关键词：静态尿道压力测定良性前列腺增生膀胱出口梗阻诊断

过表达精子相关抗原9对前列腺癌细胞PC3生物学行为的影响

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第三军医大学学报 2015年第10期37卷 1012-1016页

作者：龙洲刘骞朱景振赵江董兴有冯观贵丁国林李龙坤第三军医大学新桥医院泌尿外科重庆400037

目的研究精子相关抗原9(sperm-associated antigen 9,SPAG9)对前列腺癌细胞增殖、细胞周期、侵袭转移等生物学行为的影响,探讨可能的分子机制。方法前列腺细胞PC3中转染SPAG9后,qRT-PCR和Western blot检测转染后细胞SPAG9的表达变化;CC... 详细信息

目的研究精子相关抗原9(sperm-associated antigen 9,SPAG9)对前列腺癌细胞增殖、细胞周期、侵袭转移等生物学行为的影响,探讨可能的分子机制。方法前列腺细胞PC3中转染SPAG9后,qRT-PCR和Western blot检测转染后细胞SPAG9的表达变化;CCK-8检测SPAG9对PC3细胞增殖的影响;流式细胞术检测SPAG9对PC3细胞周期的作用;Transwell实验检测转染SPAG9对PC3细胞体外迁移能力的影响。结果 qRT-PCR检测结果表明SPAG9组的SPAG9的相对表达量(20.776 3±3.080 9)明显高于对照组(1.010 2±0.178 4)(P<0.01)。Western blot结果显示在前列腺癌细胞PC3中过表达SPAG9后成功。CCK-8实验表明SPAG9促进细胞增殖;流式细胞术检测结果表明过表达SPAG9使PC3细胞周期加快;在Transwell迁移实验中,SPAG9转染细胞后,SPAG9组穿膜细胞数为(88.078±4.509)/视野,对照组穿膜细胞数为(54.333±4.582)/视野,SPAG9组细胞迁移能力明显高于对照组(P<0.05)。结论 SPAG9促进前列腺癌细胞PC3的增殖、细胞周期及侵袭转移等生物学行为,并可能通过ERK和JNK信号通路发挥这些作用。

关键词： SPAG9 前列腺癌增殖细胞周期

HCN1通道基因敲除下调小鼠膀胱Cajal间质细胞中BK通道的表达及功能

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第三军医大学学报 2015年第12期37卷 1281-1287页

作者：孙碧韶刘骞朱景振龙洲冯观贵李龙坤宋波第三军医大学西南医院全军泌尿外科研究所重庆400038 第三军医大学新桥医院泌尿外科重庆400037

目的观察小鼠HCN1通道基因敲除对其膀胱Cajal间质细胞(interstitial cells of Cajal,ICCs)中BK通道的表达和功能的影响,探讨这种影响对膀胱兴奋性调控的意义。方法健康清洁成年的野生型C57BL/6J小鼠和HCN1通道基因敲除的C57BL/6J小鼠各4... 详细信息

目的观察小鼠HCN1通道基因敲除对其膀胱Cajal间质细胞(interstitial cells of Cajal,ICCs)中BK通道的表达和功能的影响,探讨这种影响对膀胱兴奋性调控的意义。方法健康清洁成年的野生型C57BL/6J小鼠和HCN1通道基因敲除的C57BL/6J小鼠各48只(雌雄各半)分别记为正常组和敲基因组,反转录PCR(RT-PCR)、荧光定量PCR(Q-PCR)、Western blot和免疫荧光双标检测其膀胱ICCs中BK通道各亚基的表达变化,离体逼尿肌肌条实验检测加入BK通道阻滞剂IBTX前后肌条收缩的变化,激光共聚焦显微镜下检测分别加入BK通道激动剂NS1619、阻滞剂IBTX前后小鼠膀胱ICCs内钙荧光的变化。结果 Q-PCR显示敲基因组小鼠膀胱中BK通道α、β1、β2、β3、β4各亚基表达均降低(P<0.01);Western blot显示敲基因组小鼠膀胱中BK通道α、β1、β2、β3、β4亚基表达均降低(其中α、β3、β4:P<0.01;β1、β2:P<0.05);免疫荧光双标显示敲基因组小鼠膀胱ICCs中BK通道α亚基表达降低(P<0.01);离体逼尿肌肌条实验显示加入IBTX后敲基因组和正常组肌条收缩幅度均变大(P<0.01,P<0.05),且敲基因组肌条收缩幅度的变化值小于正常组(P<0.05);激光共聚焦显微镜下可见加入NS1619后两组ICCs内钙荧光均降低(P<0.05)、加入IBTX后两组ICCs内钙荧光均增强(P<0.01),且不论加入激动剂或阻滞剂,敲基因组加药前后ICCs内钙荧光的变化值均小于正常组(P<0.01)。结论小鼠HCN1通道基因敲除下调了其膀胱ICCs中BK通道的表达及功能,这种下调可能是对HCN1通道基因敲除后膀胱收缩减弱的一种代偿。

关键词： ICCs 超极化激活环核苷酸门控阳离子通道大电导钙激活钾通道小鼠,基因敲除膀胱

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HCN通道在人体输尿管自发性收缩中的作用

局解手术学杂志 2015年第2期24卷 119-122页

作者：冯观贵刘骞孙碧韶朱景振龙洲李龙坤第三军医大学新桥医院泌尿外科重庆400037 第三军医大学西南医院泌尿外科重庆400038

目的应用ZD7288特异性阻断超极化激活环核苷酸门控阳离子非选择性通道(HCN通道)后观察人输尿管离体平滑肌肌条自发性收缩活动的变化,从功能学上初步探讨HCN通道在输尿管平滑肌自发性收缩中的作用。方法收集临床上因肾肿瘤或囊肿等行肾... 详细信息

目的应用ZD7288特异性阻断超极化激活环核苷酸门控阳离子非选择性通道(HCN通道)后观察人输尿管离体平滑肌肌条自发性收缩活动的变化,从功能学上初步探讨HCN通道在输尿管平滑肌自发性收缩中的作用。方法收集临床上因肾肿瘤或囊肿等行肾切除手术患者的离体输尿管标本12例,经确认患者手术前均未接受放疗、化疗或免疫治疗等特殊处理,进行输尿管离体平滑肌肌条实验,观察在ZD7288作用下输尿管离体平滑肌肌条的收缩幅度和频率的变化。以人肠道组织为阳性对照,剩余标本用于检测HCN通道在人输尿管上的表达情况。结果经RT-PCR、WB法(Western blot)技术及免疫组化法检测,发现正常人输尿管存在HCN通道的表达,且HCN通道主要表达于人输尿管的黏膜层与平滑肌层;离体肌条实验中加入ZD7288后,肌条的收缩频率明显变慢,收缩幅度变化不明显,自身前后对比有统计学差异(P<0.01)。结论 HCN通道可能在人输尿管自发性收缩中发挥着重要作用。

关键词： HCN通道输尿管自发性收缩

男子橄榄球运动员肠道菌群特征和短链脂肪酸水平及其抗炎作用分析

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中国微生态学杂志 2024年第9期 1016-1023页

作者：孟先峰李晟冯贵山孟琰张海彦沙继斌山东体育学院合作发展处山东体育学院竞技体育学院山东体育学院研究生教育学院山东体育学院运动与健康学院

目的观察男子橄榄球运动员所承受的强烈身体对抗及专项运动负荷对其肠道菌群结构特征与短链脂肪酸水平的影响，并观察其对机体炎症反应的可能影响。方法本试验招募男子橄榄球运动员30人作为试验组，招募非体育专业的在校男大学生15人... 详细信息

目的观察男子橄榄球运动员所承受的强烈身体对抗及专项运动负荷对其肠道菌群结构特征与短链脂肪酸水平的影响，并观察其对机体炎症反应的可能影响。方法本试验招募男子橄榄球运动员30人作为试验组，招募非体育专业的在校男大学生15人作为对照组。分别按测试计划采集受试者空腹静脉血，收集粪便样本。采用酶联免疫吸附法测定受试者血浆中白介素(IL)-1、IL-6、IL-10、C反应蛋白(CRP)的水平。采用16S rDNA V3-V4区测序法比较受试者肠道菌群组成和结构。采用气相色谱-质谱联用法(GCMS)测定受试者粪便样本中短链脂肪酸(乙酸、丙酸、丁酸、戊酸)的含量。结果 (1)试验组对象血浆中CRP水平显著低于对照组(P<0.01)，其余指标未见显著差异。(2)与对照组相比，试验组对象粪便样本中普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、伶俐粪球菌(Coprococcus comes)和食葡糖罗斯拜瑞菌(Roseburia inulinivorans)丰度均显著高于对照组(均P<0.05)。(3)与对照组相比，试验组对象肠道菌群Observed-species指数、Shannon指数均显著高于对照组(均P<0.05)。(4)与对照组相比，试验组对象粪便样本中乙酸、丙酸、丁酸浓度均显著升高(均P<0.05)。结论橄榄球运动员血浆中促炎因子CRP水平显著下降，提示其专项运动训练可发挥抗炎效应。橄榄球运动员所承受的专项运动负荷，可能会对其肠道微生物体系产生较大影响，其中菌群的改变可促使肠道中短链脂肪酸的生成增加。

关键词：橄榄球肠道菌群短链脂肪酸抗炎

TRIM21通过与ZSWIM1相互作用调节肺腺癌细胞的增殖和迁移

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中国肺癌杂志 2024年第5期27卷 337-344页

作者：陈露璇连琼华章贵吴嘉耀曾观娣高学娟暨南大学肿瘤分子生物学教育部重点实验室生物活性药物分子与成药性优化全国重点实验室暨南大学生命与健康工程研究院广州510632 暨南大学附属广东省第二人民医院传统医学与运动伤害康复研究所广州510317

背景与目的肺腺癌(lung adenocarcinoma, LUAD)是一种致病率和死亡率都极高的癌症,尽管现代医学的治疗手段在不断进步,但患者的5年生存率仍不高,因此我们想通过探究LUAD发生发展的分子机制进而鉴定新的治疗靶标。我们前期的研究报道了Z... 详细信息

背景与目的肺腺癌(lung adenocarcinoma, LUAD)是一种致病率和死亡率都极高的癌症,尽管现代医学的治疗手段在不断进步,但患者的5年生存率仍不高,因此我们想通过探究LUAD发生发展的分子机制进而鉴定新的治疗靶标。我们前期的研究报道了ZSWIM1(zinc finger SWIM-type containing 1)是一个促进LUAD细胞增殖、迁移、侵袭的新蛋白。本研究将着重探究E3泛素连接酶TRIM21(tripartite-motif protein 21)对ZSWIM1在LUAD细胞中促增殖、迁移功能的影响。方法利用蛋白免疫共沉淀技术(co-immunoprecipitation,Co-IP)和免疫荧光技术(immunofluorescence, IF)验证TRIM21和ZSWIM1之间的相互作用和共定位;利用MTT和Transwell实验检测TRIM21及TRIM21、ZSWIM1协同对LUAD增殖、迁移的影响;利用蛋白印迹实验(Westernblot,WB)检测TRIM21和ZSWIM1对LUAD细胞上皮间充质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)标志物表达的影响;利用Co-IP联合WB检测TRIM21对ZSWIM1泛素化的影响。结果 TRIM21与ZSWIM1存在相互作用和共定位。TRIM21的上调可以抑制LUAD细胞的增殖和迁移。过表达TRIM21能够降低ZSWIM1对LUAD细胞增殖、迁移和侵袭的促进作用,并逆转ZSWIM1对E-cadherin和Vimentin表达的影响。敲低TRIM21则可以增强ZSWIM1对LUAD细胞增殖和迁移的促进作用。机制方面,我们发现过表达TRIM21可明显增强ZSWIM1的泛素化水平,下调ZSWIM1的蛋白表达量。结论 TRIM21通过结合并促进ZSWIM1的泛素化,进而降低ZSWIM1的蛋白表达,这抑制了ZSWIM1对LUAD细胞增殖、迁移、侵袭表型的促进作用。

关键词：肺肿瘤 TRIM21 ZSWIM1 增殖迁移

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高光束质量大功率垂直腔面发射激光器

中国激光 2024年第8期51卷 1-6页

作者：闫观鑫郝永芹长春理工大学高功率半导体激光国家重点实验室吉林长春130022

采用新型多环形腔结构优化垂直腔面发射激光器(VCSEL)的光场分布,解决了大孔径器件严重的载流子聚集效应导致的输出功率低、光束质量差的问题。研究结果表明:新型结构VCSEL较孔径相同的传统结构器件呈现更低的阈值电流,特别是输出功率... 详细信息

采用新型多环形腔结构优化垂直腔面发射激光器(VCSEL)的光场分布,解决了大孔径器件严重的载流子聚集效应导致的输出功率低、光束质量差的问题。研究结果表明:新型结构VCSEL较孔径相同的传统结构器件呈现更低的阈值电流,特别是输出功率较传统结构提高了近56%,且远场呈高斯分布。研究工作为实现高光束质量大功率垂直腔面发射激光器提供了新的技术途径。

关键词：激光器垂直腔面发射激光器高功率光场分布光束质量

辅导员职业发展研究的现状、变革与演进——基于CiteSpace的知识图谱分析

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成都中医药大学学报（教育科学版） 2024年第2期26卷 106-112页

作者：冯观健范文淑四川旅游学院食品学院四川成都610100 成都中医药大学学生处四川成都611137

辅导员的职业发展问题,一直以来受到学界关注,尤其是我国已经开启全面建设社会主义现代化国家新征程,高等教育迎来了全新的境遇,大学生思想政治教育呈现出新的发展态势。面对新起点、新要求、新方位,高校辅导员要始终忠诚党的教育事业,... 详细信息

辅导员的职业发展问题,一直以来受到学界关注,尤其是我国已经开启全面建设社会主义现代化国家新征程,高等教育迎来了全新的境遇,大学生思想政治教育呈现出新的发展态势。面对新起点、新要求、新方位,高校辅导员要始终忠诚党的教育事业,始终牢记立德树人的根本任务,其职业发展现状及未来路径研究具有一定的社会意义。为客观把握辅导员职业发展研究的热点问题、历史演进以及发展趋势等,本文选取了中国知网数据库中所刊载2005—2023年3月辅导员职业发展研究的文献,并运用CiteSpace文献计量软件对此进行文献计量分析。研究结果表明,辅导员职业发展虽然近二十年来在持续研究,但是从2005年到2015年十年间持续上涨之后,2016年至今相关研究开始呈现下降趋势。基于这一研究现状,本文认为应当立足新征程,持续关注和跟进辅导员职业发展问题,充分认识辅导员是高校思想政治教育的中坚力量。

关键词：辅导员职业发展文献计量分析 Citespace