TIM-3介导肿瘤免疫抑制的研究进展
作者单位：上海交通大学医学院上海市免疫学研究所
会议名称：《第十三届全国免疫学学术大会》
会议日期：2018年
学科分类：1002[医学-临床医学] 100214[医学-肿瘤学] 10[医学]
摘 要：T细胞免疫球蛋白黏液素3(T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing 3, TIM-3)属TIM家族,最初被发现在T细胞上,是Ⅰ型跨膜蛋白,由301个氨基酸组成,分子量33 394Da,分为4个部分:免疫球蛋白N末端可变区、黏蛋白结构域、跨膜区和胞内区,是免疫检查点分子之一。TIM-3的配体有半乳凝素9(Galectin9)、高迁移率族蛋白(HMGB1)、癌胚抗原相关细胞黏附分子1(CEACAM-1)、磷脂酰丝氨酸等,TIM-3与配体结合后通过激活胞内酪氨酸SH2结构域基序发挥功能,其中前3个配体介导肿瘤免疫抑制,第4个配体诱导细胞凋亡。TIM-3主要表达在T细胞、NK、DC、单核巨噬、肥大等细胞上;研究也发现许多肿瘤细胞如黑色素瘤、胃癌、B细胞淋巴瘤、肺癌、肾癌等上亦有TIM-3表达。TIM-3介导肿瘤免疫抑制的细胞学机制可能涉及:(1)结肠癌、乳腺癌等肿瘤浸润CD8TIM-3PD-1T细胞具有显著的耗竭特征;(2)黑色素瘤组织中的TIM-3Treg早于TIM-3CD8T细胞出现,其促进CD8T细胞耗竭;(3)肿瘤浸润TIM-3DC抑制肿瘤DNA诱导的损伤相关分子模式的激活;(4) TIM-3的淋巴瘤细胞可促进MDSC增殖,从而抑制肿瘤免疫。综上,抗TIM-3抗体可增强抗肿瘤免疫,成为基础研究和临床试验的前沿之一。Vijay ***等发现抗TIM-3抗体联合抗PD-L1抗体在CT26小鼠结肠癌模型中具有明显抗肿瘤作用;另有研究发现抗TIM-3抗体联合放、化疗在鳞癌、结肠癌中也有较好疗效。临床试验方面,目前有21项抗TIM-3治疗性抗体在Ⅰ、Ⅱ期临床试验中,入组对象包括转移性、难治性、复发性实体瘤(如淋巴瘤、胃癌、食道癌等),还有联合抗PD-1、PD-L1抗体试验正在进入招募阶段。故TIM-3是继PD-1、CTLA-4后较有发展前景的肿瘤治疗靶点。