卵泡刺激素受体介导并由MUC16启动子调控的卵巢癌靶向递药系统构建
作者单位：复旦大学附属妇产科医院上海市女性生殖内分泌相关疾病重点实验室 上海市女性生殖内分泌相关疾病重点实验室 复旦大学聚合物分子工程国家重点实验室 复旦大学药学院
会议名称：《遵循诊疗规范、鼓励临床试验——第八届中国肿瘤内科大会、...》
会议日期：2014年
学科分类：1002[医学-临床医学] 100214[医学-肿瘤学] 10[医学]
摘 要：目的:晚期卵巢癌患者在治疗后大多复发或耐药使治疗失败,针对异常信号通路设计的靶向药物在部分患者中体现出一定疗效,但对总体生存率的改善不明显。有必要以卵巢癌发生发展的分子机制和特殊激素环境为基础,探索特异性更强的靶向方法。卵泡刺激素受体（follicle stimulating hormone receptor,FSHR）在机体分布局限,是卵巢癌治疗的适合靶点。FSHR结合片段对纳米材料的修饰能提高所包载药物递送入细胞的能力,但由于纳米的特性,使其仍易被网状内皮摄取。如何避免非特异性摄取带来的不良作用?可引入第二重靶向调控。在卵巢癌中可借助CA125编码基因MUC16来实现。方法:利用生物信息学方法预测MUC16启动子序列并进行筛选,构建MUC16启动子调控的gro-αshRNA质粒,制备纳米复合物并修饰以FSHR结合片段。对复合物进行表征检测,并考察复合物对目的基因的下调效果,以及对卵巢癌细胞恶性生物学行为的影响。结果:光报告基因检测表明MUC16启动子序列1和2具有较强的启动活性,分别采用这2条序列构建靶向复合物。经FSH多肽修饰并有MUC16启动子调控的纳米复合物粒径约为186 nm,Zeta电位约为30 mV;未经FSH多肽修饰的纳米复合物粒径约为170 nm,Zeta电位约为33 mV。人卵巢癌细胞HEY同时表达FSHR、MUC16及gro-α,因此采用HEY进行细胞学实验。将靶向复合物转染细胞后,目的基因gro-α的表达显著下调,同时HEY的增殖、迁移和侵袭均受到抑制。结论:研究制备了FSHR介导并由MUC16启动子调控的靶向递药系统,选择在卵巢癌细胞和基质交互对话中有重要作用的gro-α的shRNA作为模型药物进行卵巢癌治疗研究。初步证实这一双重靶向系统能增强所载药物的基因沉默效果,进而对癌细胞发挥抑制效应。对于靶向复合物的疗效仍需体内实验进一步验证。