海南产新芋螺毒素的结构及其作用靶点的研究
作者单位：海南大学热带生物资源教育部重点实验室海口市海洋药物重点实验室 Monash Institute of Pharmaceutical SciencesMonash UniversityParkville 3052Australia Institute for Molecular BioscienceThe University of QueenslandBrisbaneQLD 4072 Australia Departments of Biology and PsychiatryUniversity of UtahSalt Lake CityUT 84112 USA
会议名称：《第十一届中国生物毒素研究及医药应用年会》
会议日期：2013年
学科分类：0710[理学-生物学] 071010[理学-生物化学与分子生物学] 081704[工学-应用化学] 07[理学] 08[工学] 0817[工学-化学工程与技术]
关 键 词：海南产新芋螺毒素 烟碱乙酰胆碱受体 作用靶点 NMR空间结构
摘 要：烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)是动物界普遍存在的具有重要生理作用和临床研究意义的细胞变构膜蛋白。nAChRs介导众多中枢和外周神经系统的生理功能,包括学习、记忆、成瘾、应答、镇痛和运动控制等。nAChRs激活多巴胺、去甲肾上腺素、五羟色胺、γ-氨基丁酸等多种神经递质的释放。已证实nAChRs是筛选诊断和治疗一大类重要疾病药物的关键靶点,这些疾病包括疼痛、成瘾、智障、痴呆、精神分裂症、中枢神经紊乱、癫痫症、帕金森病、精神病、神经肌肉阻滞、重症肌无力、抑郁症、高血压、心率不齐、肌肉松弛、乳腺癌和肺癌等。至今对于上述疾病还没有对症治疗的特效药,对这些疾病的机理还不是很清楚。因此,开发针对nAChRs各种亚型具有高选择性的配体药物是治疗上述疾病和研究其发病机理的关键所在。本文对我们近来发现的5个海南产新芋螺毒素的结构及其作用靶点的研究成果进行介绍。它们是选择性阻断nAChRs不同亚型的α-芋螺毒素(CTx),对它们的NMR空间结构和功能进行了系统深入的研究。第一个是α-CTxTxIB,它是目前国际上唯一能将α6β2nAChRs和其他所有乙酰胆碱受体亚型区分开的工具药,α6β2nAChRs是戒烟戒毒的药物作用靶点。第二个是α-CTx LvIA,它是α3β2 nAChRs的强阻断剂,是迄今发现的对α3β2和α6/α3β2β3 nAChRs区分度最好的配体,在神经系统中这2个亚型往往是同时出现的,很难区分。第三个是α-CTx TxIC,是国际上α3β4 nAChRs活性最强的阻断剂。第四个是一个新超家族芋螺毒素,αB-CTxVxXXIVA,含有4个半胱氨酸,它的半胱氨酸模式是全新的。第五个是新超家族芋螺毒素,αO-CTx GeXIVA,是目前发现的对α9α10活性最强的阻断剂,它的半阻断剂量只有3.8 nM,且与α9α1O受体结合的是一个新的位点。存在于外周神经系统的α9α1O nAChRs是神经痛、癌症化疗、乳腺癌、肺癌的药物作用新靶点,且可以通过肌肉注射发挥药效。我们所发现的这些海南产新芋螺毒素,是非常好的工具药,也是非常难得的原创候选新药,具有巨大的开发价值,在神经科学研究领域具有非常重要的科学意义。