TNFα抑制剂治疗JIAU有效性与安全性的系统评价和meta分析及PTPRC突变致联合免疫缺陷病2例

作     者：李玉璐 

作者单位：重庆医科大学 

学位级别：硕士

导师姓名：毛华伟

授予年度：2023年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100202[医学-儿科学] 10[医学] 

主      题：TNFα抑制剂 JIA相关葡萄膜炎 meta分析 免疫缺陷 SCID PTPRC CD45 

摘      要：第一部分TNFα抑制剂治疗JIAU有效性与安全性的系统评价和meta分析背景及目的:幼年特发性关节炎相关葡萄膜炎（Juvenile idiopathic arthritis associated uveitis,JIAU）是儿童时期致盲的常见原因。对于局部糖皮质激素及甲氨蝶呤治疗欠佳的JIAU患者,指南推荐TNFα抑制剂。然而,TNFα抑制剂治疗JIAU的有效性及安全性尚缺乏高级证据支持,本文拟通过系统评价及meta分析对该问题进行探究。方法:通过系统检索Embase、Pubmed、Cochrane library以及Web of science数据库筛选出满足预先制定标准的研究。运用Cochrane偏倚风险评估工具、纽卡斯尔-渥太华量表、JBI清单分别对纳入的随机对照研究、队列研究以及病例系列进行方法学的质量评价。通过去除单项研究法进行敏感性分析。使用亚组分析对异质性的来源进行探讨。本研究以眼内炎症的控制（control of intraocular inflammation,CII）作为首要结局指标,视力及激素的控制作为次要指标。通过meta分析计算不同结局指标的CII合并比（pooled proportion of CII）及95%置信区间。运用I2检验、Q检验、τ2进行异质性分析,当p0时认为存在异质性,当I250%时,认为存在较大异质性,选择随机效应模型进行合并,反之选择固定效应模型。当因纳入样本量过少无法进行meta分析时,本研究进行描述性分析或计算率及95%CI。运用Pearson卡方检验判断各组间有无统计学差异。结果:本研究纳入21项符合标准的研究,其中包含3项随机对照研究、3项队列研究、12项病例系列以及3项病案报道,共490名JIAU患者。285名使用阿达木单抗（adalimumab,ADA）、139名使用英夫利昔单抗（infliximab,IFX）、43名使用依那西普（etanercept,ETA）、20名使用戈利木单抗（golimumab,GLM）以及3名使用赛妥珠单抗（certolizumab pegol,CZP）。CII的合并比在使用ADA、IFX、ETA、GLM的患者中分别为83%（95%CI 68%～95%）、61%（95%CI 30%～88%）、39%（95%CI 17%～63%）、65%（95%CI 45～86%）。3名接受CZP治疗的JIAU患者均得到了眼内炎症的控制。ADA与IFX对眼内炎症的控制优于ETA且具有统计学意义（ADA vs ETAχ2=38.861,P0.001;IFX vs ETAχ2=8.82,P=0.003）。此外,ADA对眼内炎症的控制率优于IFX且具有统计学意义（χ2=10.938,P0.001）。在视力控制方面,ADA、IFX、GLM对视力的改善具有较好的疗效,ETA相对欠佳。在激素减量方面,ADA和GLM都展现出了一定的有效性,IFX在不同研究之间疗效差异较大,ETA相对欠佳。在安全性方面,TNFα抑制剂总体上均具有良好的安全性,主要的不良反应为感染。严重不良反应少见,主要为眼部并发症。两项队列研究均表明ADA比IFX更安全。结论:基于现有证据,ADA、IFX在JIAU治疗上均有效,但ADA在疗效和安全性方面优于IFX。ETA治疗JIAU疗效欠佳。GLM和CZP对难治性JIAU有一定疗效,可以作为ADA、IFX治疗失败后的备选用药,但仍需更多证据。在安全性方面,总体上均具有良好的安全性,主要的不良反应为感染,严重不良反应少见。第二部分PTPRC突变致联合免疫缺陷病2例背景及目的:重症联合免疫缺陷病（severe combined immunodeficiency disease,SCID）是由T、B细胞的发育和（或）功能障碍引起的一组疾病。PTPRC（亦称为CD45）基因突变可引起SCID。目前,CD45缺陷所致的免疫缺陷病全球仅有4例报道。本研究拟通过对两例PTPRC复合杂合突变患儿的临床及免疫特点进行分析,从而扩展CD45缺陷的临床表型谱和免疫表型谱。方法:通过临床资料收集总结患儿临床特点。全外显子测序明确突变位点并进行Sanger测序验证。使用流式细胞术对免疫细胞进行分型探究患儿的免疫特点。通过检索1000 Genome、Ex AC、gnom AD数据库得到突变位点最小等位基因频率。通过NCBI Homolo Gene数据库进行多物种序列比对判断突变位点保守性。通过SIFT、Condel、CADD算法对突变位点有害性进行计算机算法预测。使用Alphafold对蛋白质结构进行预测,通过pymol软件对突变后的结构进行可视化。使用Missense 3D工具进行突变对蛋白结构影响的评估。根据美国医学遗传学与基因组学学会（American