小胶质细胞和巨噬细胞参与神经病理性疼痛调控的机制

作     者：张建赟 

作者单位：南昌大学 

学位级别：硕士

导师姓名：彭吉云

授予年度：2024年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100204[医学-神经病学] 10[医学] 

主      题：神经病理性疼痛 小胶质细胞 巨噬细胞 脊髓 背根神经节 

摘      要：神经病理性疼痛是一种严重的慢性疾病。小胶质细胞和巨噬细胞的激活,对于神经病理性疼痛的产生、发展和维持起到了至关重要的作用。在神经病理性疼痛发作的状态下,这些免疫细胞释放的炎症因子,会导致疼痛感应神经元敏感化。但迄今为止,各类免疫细胞参与神经病理性疼痛的具体调节机制并不明确。因此,研究各类免疫细胞在病理和生理状态下的改变,将为神经病理性疼痛的研究提供理论依据。 小胶质细胞在病理条件下可促进疼痛,当损伤发生时,产生的炎症效应会促使脊髓和大脑中的小胶质细胞激活。活化的小胶质细胞会释放细胞因子、趋化因子和生长因子,有助于疼痛的发展和维持。巨噬细胞亦会对损伤做出反应,它将在靠近损伤部位的神经纤维和背根神经节快速聚集和增殖,并通过释放多种细胞因子、趋化因子促进痛觉敏化并募集其他免疫细胞。那么这两种细胞如何调控痛觉过程?这是一个需要探究的重要问题。 本项研究首先通过背根神经节切除手术的方式,去除背根神经节中的初级感觉神经元胞体及驻留的巨噬细胞,发现痛觉过敏现象短暂出现后便恢复,由此确定了外周巨噬细胞及初级感觉神经元对于慢性疼痛维持的重要意义。随后我们构建了小胶质细胞、巨噬细胞特异性剔除小鼠模型,并研究在特定类型细胞缺失的状态下,对小鼠神经病理性疼痛形成和维持的影响。通过目前两种常用的细胞特异性剔除策略:基于毒素的细胞剔除模型、基于遗传学基因敲除方式的细胞剔除模型,我们得到了以下实验结果:1)剔除小胶质细胞即可显著地延缓慢性痛的形成;2)以不同方式同时剔除巨噬细胞对慢性痛形成的影响显著不同:以毒素方式同时剔除小胶质细胞和巨噬细胞可阻断慢性痛的形成,而以CSF1R基因敲除方式虽可有效剔除小胶质细胞和巨噬细胞,却不能延缓慢性痛的形成。 以上结果表明,小胶质细胞对于神经病理性疼痛的早期形成的确起到非常关键的作用。在正常的神经损伤模型中,外周巨噬细胞不足以代偿小胶质细胞的功能缺少。而不同的巨噬细胞剔除方式导致的不同结果,可能是由于巨噬细胞剔除后的再生过程不同,有待我们进一步研究明确。本项研究一定程度上揭示了小胶质细胞和巨噬细胞对神经病理性疼痛的共同调控机制,或为未来深入研究有效的镇痛和治疗方式提供了理论基础。