基于生物信息学技术探讨MAP2K3作为胶质瘤预后标志物的研究

作     者：张铎瀚 

作者单位：吉林大学 

学位级别：硕士

导师姓名：赵银龙

授予年度：2024年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100214[医学-肿瘤学] 10[医学] 

主      题：胶质瘤 MAP2K3 生物信息学技术 预后生物标志物 

摘      要：研究背景: 胶质瘤是颅内中枢神经系统中最常见的恶性肿瘤类型,其发病率占据所有脑肿瘤和中枢神经系统肿瘤的30%,在恶性脑肿瘤中的占比高达80%。由于胶质瘤的种类繁多且复杂,当前的研究中仍缺乏能够有效、精确预测患者预后结局的分子标志物,这在一定程度上限制了胶质瘤的精准治疗与预后评估。丝裂原活化蛋白激酶3(Mitogen-activated protein kinase kinase 3,MKK3,MAP2K3)被认为是细胞应激、炎症反应以及凋亡过程中的核心分子。研究发现,MAP2K3在肺癌、胰腺癌、食管癌及结直肠癌等多种癌症中均表现出表达上调的趋势,这进一步凸显了其在肿瘤发生发展中的潜在作用。然而,MAP2K3在胶质瘤中所扮演的角色仍不明确,尚需深入研究。故本研究计划采用生物信息学分析和免疫组化技术,探究MAP2K3与胶质瘤之间的关联,以期推测MAP2K3在胶质瘤发生和发展过程中发挥的作用。 方法: 本研究从加州大学圣克鲁兹分校(UCSC)数据库下载了经统一标准化的癌症基因组图谱计划(The Cancer Genome Atlas,TCGA)的样本数据,并将其作为研究的主要数据集。同时,还从中国脑胶质瘤基因组图谱计划(Chinese Glioma Genome Atlas,CGGA)中获取了样本数据,用作本研究的验证数据集,以确保研究结果的准确性和可靠性。应用R软件包ggpubr(版本0.6.0)统计并删除明显偏倚数据后,删除重复及缺失的数据。分别应用Wilcoxon符号秩检验进行差异显著性分析,应用R软件包survival(版本3.2-7)及p ROC(版本1.***.0.1)进行预后分析,应用Kruskal-Wallis单因子方差分析进行临床相关性分析,应用R软件包***(版本3.1.0)及cluster Profiler(版本3.14.3)进行基因富集分析,应用R软件包IOBR(版本0.99.9)的Timer方法进行免疫浸润评分,应用Spearman相关分析进行MAP2K3与RNA修饰相关基因的相关性分析,最后通过免疫组化染色实验对上述结果进行实验验证。 结果: MAP2K3基因在胶质瘤中的表达量高于正常脑组织,胶质瘤的恶性程度与MAP2K3的表达量呈现正相关趋势,即随着胶质瘤恶性程度的增加,MAP2K3的表达量也相应增加。此外,MAP2K3展现出成为区分正常脑组织、LGG和GBM的新型生物标志物的潜力。预后分析表明,随着MAP2K3的表达量增加,胶质瘤患者预后变差,MAP2K3基因可以被用来独立预测患者总生存期(overall survival,OS)及无进展生存期(progression-free survival,PFS)。基因富集分析结果显示,MAP2K3及其相关基因显著的富集在了胞外结构域等相关信号通路上,这表明MAP2K3可能通过改变胶质瘤细胞的胞外结构域来影响胶质瘤细胞的免疫反应过程。MAP2K3与RNA修饰相关基因的相关性分析结果显示,MAP2K3与多个RNA修饰相关基因存在显著相关性,这表示MAP2K3在胶质瘤中可能通过改变胶质瘤DNA甲基化进而影响胶质瘤耐药性。免疫组化染色结果与临床相关性分析结果展现出一致性,更高组织学分级和更高WHO分级的胶质瘤MAP2K3表达量更高。 结论: ***2K3在胶质瘤中的表达高于正常脑组织,并且其表达量的增加与胶质瘤的恶性程度及WHO等级呈正相关趋势,导致患者预后变差。MAP2K3的表达水平与胶质瘤的免疫浸润和RNA修饰程度存在显著相关性。 ***2K3的表达量对胶质瘤具有较强的诊断价值和预测预后价值,具有作为新的胶质瘤的分子生物标志物的潜力,能够为临床胶质瘤的诊断提供新的参考指标。