炎症相关蛋白与强直性脊柱炎的因果关系：一项两样本双向孟德尔随机化分析

作     者：韩家衡 

作者单位：吉林大学 

学位级别：硕士

导师姓名：武云涛

授予年度：2024年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100201[医学-内科学(含：心血管病、血液病、呼吸系病、消化系病、内分泌与代谢病、肾病、风湿病、传染病)] 10[医学] 

主      题：强直性脊柱炎 炎症蛋白 孟德尔随机化 因果效应 

摘      要：研究目的: 强直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis,AS)是一种以骶髂关节和脊柱附着点炎症为主要症状的慢性进行性疾病,炎症反应及抗炎治疗对强直性脊柱炎的重要作用已经过广泛研究并被充分认可。作为一类炎症生物标志物,炎症相关蛋白与强直性脊柱炎患者的病情及预后之间的因果关系值得研究。与观察性研究相比,孟德尔随机化(MR)可以避免混杂因素与反向因果关系,利用单核苷酸多态性(SNP)等遗传变异作为工具变量(IV)推断暴露与结局间因果关系。本研究旨在利用已公开发表的大样本全基因组关联研究(Genome-wide association studies,GWAS)数据,从遗传分子水平探究炎症相关蛋白和AS的双向因果关系。 研究方法: 本研究使用从公共数据库中获取的91种血浆炎症蛋白的GWAS数据集(样本量14824)与强直性脊柱炎的GWAS数据集(病例组1381例、对照组409237例)进行双样本双向孟德尔随机化分析。根据预设阈值提取显著相关的SNP位点作为工具变量,使用逆方差加权模型(Inverse Variance Weighted,IVW)为主,辅以MR-Egger回归及加权中位数(Weighted Median,WM)法评估各个炎症蛋白与AS的因果效应。对所选取的SNPs和结果进行多种敏感性检验,包括异质性检验(MR-PRESSO和Cochran’s Q检验)、多效性检验和“留一法分析以确保符合MR分析前提的三个假设以及结果的可靠性。所有统计学分析均使用R软件(version 4.3.2)中的Two Sample MR工具包和MR-PRESSO工具包,以P0.05为检验水准。 结果: 正向MR研究结果显示,在IVW分析中,91种炎症蛋白中成纤维细胞生长因子19(Fibroblast growth factor 19,OR=1.28;95%CI=1.01-1.61;p=0.038)、白细胞介素6(Interleukin-6,OR=0.67;95%CI=0.46-0.99;p=0.044)、白细胞介素18受体1(Interleukin-18 receptor 1,OR=1.07;95%CI=1.01-1.14;p=0.028)、蛋白S100A12(Protein S100-A12,OR=0.75;95%CI=0.56-1.00;p=0.048)、程序性死亡配体1(Programmed cell death 1 ligand 1,OR=0.69;95%CI=0.50-0.96;p=0.026)五种炎症相关蛋白与强直性脊柱炎之间存在显著因果效应,MR-Egger回归、加权中位数等分析的结果方向与IVW一致。反向MR研究中AS与上述五种蛋白间无因果效应,而与白细胞介素10(Interleukin-10,OR=0.97;95%CI=0.96-0.99;p=0.003)存在因果关系。上述结果均通过异质性及多效性检验,并经“留一法证明不受单个SNP的影响。 结论: 本次研究发现,基因预测的FGF19和IL-18R1水平与强直性脊柱炎风险呈正相关;而PD-L1、IL-6和S100A12水平与强直性脊柱炎风险呈负相关。此外,研究结果显示AS可导致IL-10水平降低。