新型含菲啰啉结构的HIF-PHI的设计与合成

作     者：文姣姣 

作者单位：吉林大学 

学位级别：硕士

导师姓名：柏旭

授予年度：2024年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 100701[医学-药物化学] 10[医学] 

主      题：低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶 HIF-PHD抑制剂 菲啰啉 

摘      要：低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶(Hypoxia-inducible factors prolyl-4-hydroxylase,HIF-PHD)是一种重要的缺氧诱导反应的细胞内调节剂。低氧诱导因子的活性依赖于其脯氨酰羟化酶的活性,通过羟化HIF促进其降解,能够调节促红细胞生成素的分泌以及调节铁代谢的稳态作用。以罗沙司他为代表的HIF-PHD抑制剂(HIF-PHIs)类药物可促进内源性促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)的产生和调节铁代谢,改善生理EPO血药浓度下的慢性肾病(chronic kidney disease,CKD)贫血。 已报道的HIF-PHD抑制剂在结构上可分为两类:一是与PHDs的活性位点同源序列高度相似的2-酮戊二酸(2-oxoglutarate,2-OG)类似物的结构,二是非2-OG类似物结构。在日本上市的莫立司他属于非2-OG类HIF-PHI,其临床实验表明与罗沙司他相比,表现出肝肾器官选择性,并在微观上存在PHD亚型基因的选择性,显示出了靶点特异性。本课题组在前期研究中发现菲啰啉膦酸酯类化合物25(4-(4-氯苯基)-2-(7-羟基-1,10-菲啰啉-3-基)-2-氧代-1,3,2-二氧膦杂环戊烷)是一个对HIF-PHD不同亚型均有抑制活性的新型的HIF-PHD活性化合物,属于非2-OG类,并与其它化合物具有不同的结构。 本论文基于活性化合物25设计与合成系列化合物,为筛选更好活性的HIF-PHD抑制剂建立化合物基础。首先,通过对菲啰啉膦酸内酯环上的取代基部分进行修饰,通过引入不同体积的烷烃、芳香烃等取代基设计了9个目标化合物;其次,针对芳基侧链部分,我们对菲啰啉膦酸内酯环上的4-位苯基上的不同位点引入不同的种类及数量的吸电子取代基设计了9个目标化合物;最后,对菲啰啉膦酸内酯环部分,我们对六元内酯环进行改造,引入菲啰啉膦酸酯类或膦酰胺类化合物,通过开环、缩环或扩环设计了9个目标化合物。 上述合成的关键为((7-羟基-1,10-菲啰啉-3-基)膦酸)与二醇类中间体的缩合反应。在合成的过程中,开展了一系列条件优化,以3.3%-30%的产率共计合成了27个含菲啰啉结构的化合物。该反应为进一步合成新型的膦酸环二酯类化合物提供了一个实用方法。