基于生活方式与肝胆恶性肿瘤发生发展因果关系的孟德尔随机化研究

作     者：刘华青 

作者单位：吉林大学 

学位级别：硕士

导师姓名：曹宏

授予年度：2024年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100214[医学-肿瘤学] 10[医学] 

主      题：生活方式 肝内胆管癌 胆管癌 肝癌 孟德尔随机化研究 

摘      要：背景: 肝胆恶性肿瘤是一组进展迅猛,发病隐匿的恶性肿瘤,根据其解剖位置,可大致分为位于肝内的肝细胞癌和肝内胆管癌,位于肝外的肝外胆管癌,以及肝门部胆管癌。目前,肝胆部恶性恶性肿瘤的病因尚不明确,对其发生和进展的分子机制知之甚少。基于此,了解其病因,对其进行预防,能够极大的减少患者痛苦和社会负担。 近年来,许多肝胆恶性肿瘤的危险因素被逐渐发现,包括病毒感染、肝吸虫感染、酒精性肝病、肥胖、糖尿病、黄曲霉素暴露、非酒精性脂肪性肝病、生活方式等。随着流行病学和营养学理念的发展和进步,生活方式对于疾病的影响逐渐被学者们所重视。许多观察性研究表明了生活方式,诸如饮食构成,抽烟饮酒,体育活动均与肝胆部恶性肿瘤的发生发展存在相关关系。然而,生活方式和肝胆恶性肿瘤发生的因果关系却少有报道。生活方式作为一种日常活动和行为习惯,需要很长时间才能够对人体和疾病发挥作用。因此,常规的随机对照实验不但成本高昂,也很难为其因果关系提供证据。 随着DNA测序技术的进一步发展以及成本的降低,全基因组关联分析(genome-wide association studies,GWAS)逐渐在全世界进行,以探索个体全基因组中遗传变异的多态性与疾病或性状的关系。孟德尔随机化作为一种新型的流行病学研究方法,以孟德尔第二遗传定律为原理,以GWAS为数据基础,逐渐被应用于探索暴露与表型的因果关系。基于基因多态性的随机性以及样本量极大的GWAS数据,孟德尔随机化能够使用较低的成本提供较高等级的临床证据,减少偏倚,为临床工作提供潜在的信息。近年来,国内外也有许多研究使用孟德尔随机化探索疾病发生的因果关系:包括糖尿病、肥胖、骨关节炎、脑卒中等多种疾病。尽管国内外关于生活方式和肝胆恶性肿瘤的相关关系的研究多有报道,但少有研究通过孟德尔随机化来探索生活方式和肝胆恶性肿瘤的因果关系。本研究通过两样本孟德尔随机化,探索最常见的生活方式,包括饮食构成、咖啡摄入、饮酒、日常身体活动、吸烟,和肝胆恶性肿瘤发生的因果关系。 目的: 探讨使用孟德尔随机化研究方法分析基于生活方式与肝胆恶性肿瘤发生发展的因果关系,为肝胆恶性肿瘤预防和治疗提供潜在临床证据。 方法: 纳入相互独立的大规模全基因组关联研究(genome-wide association studies,GWAS)的汇总数据,设定七步严格的纳入标准来进行工具变量筛选。生活方式包括:碳水化合物摄入比例、脂肪摄入比例、蛋白质摄入比例、咖啡摄入量、每周饮酒次数、闲暇时电子屏幕接触时间、闲暇时中高强度体育运动、工作时的久坐行为、首次吸烟年龄、每日吸烟数量、目前吸烟状态、既往吸烟状态等12种表型。逆方差加权法(inverse variance weighted,IVW)的随机效应模型作为主分析方法,使用Cochran Q检验评估异质性,使用MR-Egger截距测试检验水平多效性。 结果: 目前吸烟状态与易患发肝外胆管癌具有因果效应(OR=1.607,95%CI=1.113～2.322,P=0.011),咖啡摄入量较高与较高的患肝癌及肝内胆管癌的风险相关(OR=1.000,95%CI=1.000～1.000,P=0.012)。在体育活动中,闲暇时较多的中高强度体育运动与患肝癌及肝内胆管癌的较低风险具有显著的因果关系(OR=0.998,95%CI=0.996～0.999,P=0.002)。Cochran Q检验提示具有轻微的异质性,MR-Egger截距测试显示无水平多效性。 结论: 数据表明,目前吸烟状态和肝外胆管癌之间存在因果关系,闲暇时较多的中高强度体育运动与患肝癌及肝内胆管癌之间具有因果效应。对患者进行吸烟和体育运动教育可能会为预防肝胆恶性肿瘤提供潜在的益处。