强直性脊柱炎骨化进展危险因素分析及叶酸补充与疾病风险的因果效应探讨

作     者：赵梦沛 

作者单位：中国人民解放军海军军医大学 

学位级别：硕士

导师姓名：张凤

授予年度：2024年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100201[医学-内科学(含：心血管病、血液病、呼吸系病、消化系病、内分泌与代谢病、肾病、风湿病、传染病)] 10[医学] 

主      题：强直性脊柱炎 危险因素 叶酸 MTHFR 代谢组学 孟德尔随机化 

摘      要：一、背景及目的 强直性脊柱炎(Ankylosing Spondylitis,AS)是一种慢性、进行性风湿疾病,其脊柱的结构损伤会导致脊柱活动受限,给患者的生活质量带来严重影响。AS的脊柱骨化进展在人群中呈显著异质性,本课题前期在临床实践中发现,部分骨化进展迅速的AS患者存在血清同型半胱氨酸(Homocysteine,HCY)异常增高。由于高HCY血症是叶酸功能性缺乏的非特异性指标,因此推测叶酸代谢障碍可能与AS骨化进展相关。亚甲基四氢叶酸还原酶(Methylenetetrahydrofolate Reductase,MTHFR)以及甲硫氨酸合成酶还原酶(Methionine Synthase Reductase,MTRR)是叶酸代谢过程中的关键酶,其基因突变会导致对应酶活性的降低,进而导致叶酸缺乏与高HCY血症,参与了AS、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等多种自身免疫疾病的发生发展进程。已有研究表明MTHFR的基因多态性与AS的发病相关,但目前尚不清楚叶酸代谢相关基因突变与AS骨化进展是否相关。 既往研究提示AS患者体内存在包括叶酸在内的多种营养素缺乏。叶酸又被称为维生素B9,具有重要的生理功能。由于其无法由人体从头合成,因此需要通过叶酸补充剂或富含叶酸的食物来满足日常需要。叶酸的缺乏会对机体造成多种不良影响,补充叶酸能否使AS患者受益仍有待探讨。 非靶向代谢组学是代谢组学研究方法的一种,可通过全面检测机体的内源性小分子代谢物,揭示整体代谢网络的变化。近年来,已有许多研究将代谢组学与机器学习相结合,用于进行疾病相关生物标志物的识别以及预测诊断模型的构建。 综上,本研究旨在对AS骨化进展的危险因素进行分析,基于代谢组学探讨AS骨化进展相关的代谢紊乱与潜在机制,结合临床危险因素与代谢组学信息构建AS骨化进展的预测模型,最后通过孟德尔随机化分析探讨叶酸及多种膳食营养素补充与AS疾病风险间的因果效应。为临床早期区分AS不同骨化进展速度的患者提供参考,为临床药师对AS患者提供膳食补充的相关建议提供依据。 二、方法 1.强直性脊柱炎骨化进展的危险因素分析 首先开展一项观察性研究,根据纳排标准筛选AS患者,收集其人口学统计学特征、既往史、临床表现、影像学信息、基线血检验指标等信息,以及MTHFR C6771为标准筛选差异化合物,进而通过通路富集分析探索AS骨化进展相关的扰动代谢通路,探讨代谢紊乱导致AS骨化的潜在机制。 对代谢组学发现的差异代谢物逐个进行受试者工作曲线分析,以曲线下面积大于0.6为标准初步筛选后续特征,而后使用三种不同机器学习算法对代谢组学数据进行特征筛选,以至少两种算法选中特征为最终特征。综合比较不同特征组合所建立Logistics回归模型的效能,选择最优的特征组合方式。使用最优特征组合方式,通过三种机器学习算法进行预测模型的构建与交叉验证,结合多项指标综合比较不同机器学习模型的区分效果与准确性。 3.叶酸补充等膳食因素与强直性脊柱炎风险的孟德尔随机化研究 基于两样本孟德尔随机化方法探讨包括叶酸在内的19种营养素相对摄入量或循环水平与AS疾病风险间的因果关系,运用meta分析方法整合多次孟德尔随机化分析的结果,获取因果效应推断结论。 三、结果 本研究共纳入84名符合纳排标准的AS患者,组轨迹模型结果显示,将患者分为快速进展组与缓慢进展组最能体现这些患者骨化进展速度的异质性分群。基于单因素分析与多因素分析,得出两组患者间C677 更多 还原 AbstractFilter( ChDivSummary , ChDivSummaryMore , ChDivSummaryReset );