新型含有香豆素骨架衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

作     者：娄澳 

作者单位：长春工业大学 

学位级别：硕士

导师姓名：夏艳

授予年度：2024年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100706[医学-药理学] 100701[医学-药物化学] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学] 

主      题：香豆素衍生物 抗肿瘤 先导化合物 类药性 药物代谢 

摘      要：近年来,癌症的患病率不断上升,成为影响人类健康的挑战之一。化疗是当前的研究焦点,目前市场上的抗癌药物因治疗效果受限、容易产生耐药性以及副作用较大等问题而引起药物化学家的关注。因此,迫切需要开发新型的抗癌药物,以更有效地应对不断增长的癌症患者群体,提高治疗效果并减少不良反应的发生。 新抗癌药物的开发主要来自对天然产物的修饰,本论文基于香豆素骨架,合成了两个系列的香豆素衍生物,并进行了癌细胞系的抗增殖活性实验评价和药物代谢研究。以下为主要工作内容: 1、通过对香豆素骨架进行修饰,设计合成了两个系列14个香豆素衍生物。首先通过4-（二乙氨基）水杨醛为起始原料,经过一系列反应分别得到中间体化合物5和11,中间体分别与带不同取代基的胺类发生缩合反应生成酰胺类化合物7a-h和13a-f。通过核磁共振波谱（NMR）、红外光谱（FT-IR）和质谱（MS）对中间体和目标化合物进行了充分表征。 2、利用计算软件对目标化合物的类药性质和药物毒理（ADMET）进了初步预测,并通过CCK-8方法初步研究了合成化合物对三种癌细胞系和一种正常细胞抗增殖活性,包括宫颈癌细胞（He La）、乳腺癌细胞（MCF-7）、肺癌细胞（A549）的毒性和小鼠成纤维细胞（L929）;同时在小鼠体内研究了药物的代谢情况。实验结果表明:所合成的两类化合物均具有良好的类药性质。细胞毒性实验中,第一系列目标化合物7d对A549和MCF-7和He La的抗增殖活性较好,IC值分别为13.9±0.12、12.92±0.23和25.39±0.24μM,第二系列目标化合物13c对MCF-7的抗增殖效果最好,IC值为7.89±0.12μM,13d对A549、MCF-7和He La抗增殖活性较好,IC值分别13.89±0.18、14.66±0.12和11.28±0.16μM;此外通过小鼠体内血药浓度检测实验发现所合成的目标化合物7d体内代谢分布良好。 本文结果为筛选出结构新颖、不良反应低、毒性低、药效好的抗肿瘤先导化合物提供了研究方向,在抗癌领域具有潜在的应用价值。