CD3-CD19双特异性抗体贝林妥欧单抗治疗急性白血病的临床研究

作     者：王珊 

作者单位：苏州大学 

学位级别：硕士

导师姓名：孙爱宁

授予年度：2023年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100214[医学-肿瘤学] 10[医学] 

主      题：复发难治 贝林妥欧单抗 免疫治疗 初诊 急性B淋巴细胞白血病 贝林妥欧单抗 诱导治疗 初诊 混合表型急性白血病 贝林妥欧单抗 诱导治疗 

摘      要：目的探讨贝林妥欧单抗单药治疗难治/复发(R/R)CD19阳性急性白血病的临床疗效和不良反应。方法回顾性分析2021年8月至2023年3月在苏州大学附属第一医院接受贝林妥欧单抗单药治疗的37例R/R急性白血病患者的临床资料。统计疗效及治疗相关不良反应情况,并分析影响患者疗效、总生存(OS)时间及无进展生存(PFS)时间的预后因素。结果1、37例R/R患者,其中有2例系慢性粒细胞白血病(CML)急变、1例为滤泡性淋巴瘤(FL)转化为B细胞母细胞淋巴瘤白血病(B-ALL)、1例系骨髓增生异常综合症(MDS)转急性白血病、2例为混合表型急性白血病(MPAL)(B系和髓系混合)。1例因消化道出血、多脏器衰竭于用药第3天去世而未行骨穿,故可评估疗效的患者共36例。1个治疗周期完全缓解(CR)率达58.3%(21/36),其中微小残留病灶(MRD)转阴率为71.4%(15/21)。2、37例R/R患者在未缓解(NR)状态下接受贝林妥欧单抗单药治疗,治疗前白细胞(WBC)计数≥10×109/L是影响CR率的不良因素(P=0.016)。1年OS、PFS率分别为50%和18%。单因素分析显示治疗前乳酸脱氢酶(LDH)≥250U/L是影响贝林妥欧单抗治疗的患者OS预后不良因素(P=0.031)。治疗前WBC≥10×109/L、LDH≥250U/L是影响贝林妥欧单抗治疗的患者PFS的不良因素(P0.05),而贝林妥欧单抗治疗后行异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是影响患者OS的预后良好因素(P=0.024)。多因素分析显示治疗前LDH≥250U/L(P=0.026)、既往化疗次数≥3次(P=0.019)、用药前骨髓原始细胞占比≥50%(P=0.019)是影响患者OS的独立预后不良因素,而allo-HSCT(P=0.019)是预后良好的独立影响因素。3、37例R/R患者中共34例可评估治疗相关不良反应。大部分患者均有血液学不良反应,其中约25例(73.5%)患者不良反应≥3级。细胞因子释放综合征(CRS)发生率为73.5%(25/34),其中3级CRS的发生率为5.9%(2/34),2级CRS发生率为11.8%(4/34),1级CRS发生率为55.9%(19/34)。次常见出现的非血液学不良事件为肝功能损伤(26.5%),其余出现消化道不适症状有5例(14.7%)、高血压有3例(8.8%),1例患者罹患眼结膜炎,另1例患者出现皮疹,有神经系统症状的患者为4例(1 1.8%),多表现为头痛头晕、外周神经痛、面部及四肢感觉异常等。以上经药物相关不良反应CTCAE 5.0标准定级均为3级。结论1、CD3-CD19双特异T细胞衔接器(BiTE)贝林妥欧单抗作为R/R CD19阳性的急性白血病患者的挽救治疗是有效的。治疗前LDH≥250U/L、既往化疗次数≥3次、用药前骨髓原始细胞占比≥50%的患者OS明显缩短,而allo-HSCT明显延长患者的OS。2、贝林妥欧单抗在R/R患者应用中出现的不良反应是可控的,骨髓抑制时间不长,严重的CRS及神经系统毒性少见,出现的治疗相关不良反应经过对症处理后均可好转。目的探讨在初诊B-ALL患者诱导治疗方案中加入贝林妥欧单抗的临床疗效。方法收集2021年8月至2023年3月于苏州大学附属第一医院血液科接受贝林妥欧单抗治疗的初诊的24例B-ALL患者的临床资料。汇总在诱导治疗方案中加入贝林妥欧单抗的疗效以及后期随访结果,并统计分析诱导治疗期间及随访过程中患者发生感染及球蛋白下降情况。结果1、24例初诊B-ALL患者,男性15例,女性9例,男女之比为1.7:1,中位年龄为38岁(13-65岁)。有8例患者为异常染色体核型,16例为正常核型。14例患者发现融合基因的异常,其中BCR-ABL 阳性5例、E2A-PBX1(TCF3-PBX1)阳性 2 例,MLL-AF4、TCF3-ZNF384 及 EP300-ZNF384 阳性、ZMYM2-FGFR1、P2RY8-CRLF2阳性各1例,存在IKZF缺失患者2例。2、12例患者采用VP(Dex)+BiTE诱导治疗方案,其余12例患者采用IVP(VDCP)+BiTE方案,5例BCR-ABL阳性及1例FGFR1重排的患者加用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。在单抗用药第14天骨髓评估完全缓解/完全缓解伴血液学不完全恢复(CR/CRi)率为95.8%(18例为CR,5例为CRi),且23例(95.8%)患者均达到MRD阴性的分子学缓解。仅有1例为NR。中位随访5.5(1～16)个月,仅有2例患者后期复发,均为费城染色体(Ph)阴性B-ALL。3、12例采用VP(Dex)+BiTE方案的患者在诱导治疗期间未出现感染,12例采用IVP(VDCP)+BiTE诱导化疗的患者中有5例(20.8%)