米拉贝隆缓释制剂的体内外相关性溶出方法研究

作     者：刘芳伶 

作者单位：中南大学 

学位级别：硕士

导师姓名：程泽能

授予年度：2023年

学科分类：1006[医学-中西医结合] 10[医学] 100602[医学-中西医结合临床] 

主      题：米拉贝隆 体内外相关性 流通池法 药动学 

摘      要：目的:本研究旨在利用流通池模拟难溶性药物米拉贝隆缓释制剂的溶出,建立米拉贝隆体内和体外的相关性(IVIVC),开发具有预测能力的体外溶出方法,为药物研发提供支持。方法:以米拉贝隆为模型药物,选择原研产品作为制剂R,国内药企自研产品作为制剂T1和T2进行体内药动学研究,经Loo-Riegelman法对药动学研究中获得的三个制剂体内血药浓度进行反卷积分,以获得相应时间点的累积吸收分数(F%),作为指导流通池法溶出条件筛选的体外溶出目标曲线。由体外溶出目标曲线为对照曲线结合相似因子(f)共同评价制剂R在不同条件下溶出曲线与目标曲线的相似性,调整溶出条件参数,筛选并确定出的最佳溶出条件。三制剂利用相似因子在流通池法与美国食品药品监督管理局推荐篮法进行比较研究,评价两种方法的优劣。两种方法分别建立了体内外相关性模型,并对其进行预测能力评价。结果:体内药动学研究获得的不同释放速率制剂的体内血药浓度,反卷积分结果显示8 h药物累积吸收分数达85%以上,并确定体外溶出目标曲线。依据制剂R在不同条件下产生的溶出曲线中累积溶出分数与目标曲线中累积吸收分数的f,以f最大值为70.25的纯水、流速4m L·min,1.5 h自然溶胀为流通池法最佳溶出条件。三制剂在流通池法与篮法的比较研究显示:流通池法下的f分别为70.70、69.25、70.44均高于篮法下所产生的57.37、54.54、52.74,流通池法提供了更好地模拟体内行为的能力。米拉贝隆缓释制剂在流通池法下建立了体内累积吸收分数与体外溶出分数之间的A级相关性,相关性系数与拟合优度均优于篮法,制剂的外部预测误差在规定范围内,所建立的溶出方法能较好的预测其体内行为。结论:本研究由体内药动学研究获得体外溶出目标曲线指导开发出的溶出方法能高度区分制剂之间的差异,建立的IVIVC模型经验证其具有较好的预测能力,可以为质量控制提供参考。图16幅,表24个,参考文献51篇