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中西药药动学相互作用研究方法回顾与展望

中草药 2024年第6期55卷 1788-1798页

作者：祝颖张洒洒胡子晗林慧孙嘉奇郝琨杜军陈亮杨抒雨郑剑恒何华中国药科大学药物代谢动力学研究中心江苏南京211198 中国药科大学药物科学研究院药物代谢动力学重点实验室江苏南京210009 安利(中国)研发中心有限公司上海201203

中药与化学药的联用可能改变药物的吸收、分布、代谢、排泄过程,引起中西药药动学相互作用,导致药物的药效和不良反应的改变。当前中药的药物相互作用研究方法主要参考了化学药的研究体系,但这些方法是否适用于具有多组分多靶点作用特... 详细信息

中药与化学药的联用可能改变药物的吸收、分布、代谢、排泄过程,引起中西药药动学相互作用,导致药物的药效和不良反应的改变。当前中药的药物相互作用研究方法主要参考了化学药的研究体系,但这些方法是否适用于具有多组分多靶点作用特征的中药仍未可知。通过对化学药的药物相互作用研究方法及其适用条件进行总结,收集并分析现有中西药药物相互作用的临床试验研究结果,探讨了中药药物相互作用体内外不相关的原因,提出了中药的药物相互作用体外研究方法需根据其多组分多靶点的作用特征进行构建,并在此基础上对中药药物相互作用研究方法进行了展望。

关键词：中西药联用药动学药物相互作用药效不良反应

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六味调更片10种成分的大鼠血浆药动学研究

中国现代应用药学 2024年第3期41卷 366-371页

作者：余琰郭玫甘肃中医药大学兰州730101 甘肃省中药质量与标准研究重点实验室兰州730000

目的建立超高效液相色谱-串联质谱法(UHPLC-MS/MS)测定六味调更片中10种成分(阿魏酸、山柰酚、齐墩果酸、藁本内酯、槲皮素、黄芪甲苷、甜菜碱、毛蕊异黄酮、毛蕊异黄酮苷、茯苓酸)在大鼠中的血药浓度,并研究10种成分在大鼠体内的药动... 详细信息

目的建立超高效液相色谱-串联质谱法(UHPLC-MS/MS)测定六味调更片中10种成分(阿魏酸、山柰酚、齐墩果酸、藁本内酯、槲皮素、黄芪甲苷、甜菜碱、毛蕊异黄酮、毛蕊异黄酮苷、茯苓酸)在大鼠中的血药浓度,并研究10种成分在大鼠体内的药动学特征。方法血浆样品的处理采用乙酸乙酯液-液萃取方法,以格列苯脲为内标。采用Thermo Hypersil Gold色谱柱(2.1 mm×100 mm,1.9μm);以0.1%甲酸水(A)-甲醇(B)为流动相;梯度洗脱,流速为0.3 mL·min^(-1);柱温为40℃;进样体积2μL;采用电喷雾电离源(ESI离子源);平行离子检测模式进行正负离子检测。灌胃给药后,测定大鼠血浆10种成分的浓度,并用DAS 2.0软件计算药动学参数。结果血浆中10种成分线性关系均良好(r>0.991),各成分日内和日间精密度RSD均药动学研究。

关键词：六味调更片高效液相色谱-串联质谱有机酸黄酮药动学

防己黄芪汤在大鼠体内的药动学研究及其对T淋巴细胞的调节作用

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中草药 2024年第3期55卷 861-871页

作者：吕春明侯婷张宁王冰上海中医药大学科技实验中心上海201203 中国科学院上海药物研究所上海201203

目的比较防己黄芪汤中活性成分在大鼠体内的药动学行为,并研究防己黄芪汤及其主要入血成分粉防己碱抑制刀豆球蛋白A(concanavalin A,ConA)诱导T淋巴细胞增殖的作用机制。方法采用超高效液相色谱-串联质谱法(UPLCMS/MS)检测大鼠ig不同剂... 详细信息

目的比较防己黄芪汤中活性成分在大鼠体内的药动学行为,并研究防己黄芪汤及其主要入血成分粉防己碱抑制刀豆球蛋白A(concanavalin A,ConA)诱导T淋巴细胞增殖的作用机制。方法采用超高效液相色谱-串联质谱法(UPLCMS/MS)检测大鼠ig不同剂量防己黄芪汤及粉防己碱后,入血成分在不同时间点的血药浓度,并分析其药动学行为。采用MTT法和3H-胸腺嘧啶核苷(3H-TdR)掺入法检测防己黄芪汤对T淋巴细胞毒性及增殖的抑制作用;采用ELISA法测定上清液中白细胞介素-17(interleukin-17,IL-17)、IL-2、γ-干扰素(γ-interferon,IFN-γ)水平;采用流式细胞仪检测调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)数量。结果防己黄芪汤在大鼠体内主要入血成分为防己诺林碱、木兰花碱、毛蕊异黄酮葡萄糖苷、甘草苷、黄芪甲苷、甘草次酸和粉防己碱。除防己诺林碱外,其他6个成分在体内的吸收具有剂量相关性。粉防己碱、防己诺林碱和甘草次酸在体内吸收速率慢,消除速率慢,驻留时间长[平均滞留时间(MRT)>10 h、清除率(CL)50 L/(h·kg)]。与单一成分给药相比,防己黄芪汤中的粉防己碱的吸收程度明显增加,而消除速率明显降低。防己黄芪汤可以抑制T淋巴细胞的增殖,还可降低细胞上清液中促炎因子IL-2、IL-17和IFN-γ水平(P<0.05、0.01),增加Treg的分化数量(P<0.05、0.01),防己黄芪汤主要入血成分之一粉防己碱可降低细胞上清液中IL-17水平并增加Treg分化数量(P<0.05、0.01)。结论君药防己和黄芪的特征成分是防己黄芪汤的主要入血成分;君药防己含有的粉防己碱与防己黄芪汤中其他成分存在协同作用。防己黄芪汤可抑制T淋巴细胞的增殖,其作用机制可能是通过调节Treg的增殖分化过程,使激活的免疫反应受到影响,而防己黄芪汤中的粉防己碱可能起到重要作用。

关键词：防己黄芪汤药动学 T淋巴细胞防己诺林碱木兰花碱毛蕊异黄酮葡萄糖苷甘草苷黄芪甲苷甘草次酸粉防己碱

人血浆中尼洛替尼的LC-MS/MS测定法及其药动学应用

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中国新药杂志 2024年第1期33卷 62-67页

作者：马欢周臻李周葛庆华康修远医药先进制造国家工程研究中心上海201203

目的:建立LC-MS/MS法测定人血浆中的尼洛替尼浓度,并应用于尼洛替尼胶囊中国健康受试者空腹药动学研究。方法:以氘代尼洛替尼为内标,血浆样品采用甲醇沉淀的方式分离蛋白并离心取上清液进样。色谱柱为Kinetex C_(18)柱(100 mm×2.1 mm,... 详细信息

目的:建立LC-MS/MS法测定人血浆中的尼洛替尼浓度,并应用于尼洛替尼胶囊中国健康受试者空腹药动学研究。方法:以氘代尼洛替尼为内标,血浆样品采用甲醇沉淀的方式分离蛋白并离心取上清液进样。色谱柱为Kinetex C_(18)柱(100 mm×2.1 mm,2.6μm)。流动相A为水(含0.1%甲酸和5 mmol·L^(-1)甲酸铵),流动相B为甲醇,67%B进样,流速为0.4 mL·min^(-1)。尼洛替尼及内标的离子对分别为530.25→289.30和536.25→295.30。方法经完整验证后,应用于12例中国健康受试者空腹药动学研究。结果:血浆中尼洛替尼在2~600 ng·mL^(-1)范围内线性关系良好,方法回收率为97.0%~104.3%,批内RSD≤4.18%,批间RSD≤6.43%。正常血浆无明显基质效应,分别在正常血浆中添加5%全血和2%脂肪乳剂考察特殊基质效应,证明溶血和高脂基质不影响测定准确性。12例中国健康受试者口服尼洛替尼胶囊后,经统计t_(1/2)为(24.7±32.2)h,C_(max)为(400.1±164.6)ng·mL^(-1),T_(max)为(2.4±0.9)h,AUC_(0→72)为(7900±2598)ng·mL^(-1)·h,AUC_(0→∞)为(9226±3649)ng·mL^(-1)·h。结论:本方法快速灵敏、准确度高、准确性好,适用于尼洛替尼的血药浓度测定及药动学研究。

关键词：尼洛替尼 LC-MS/MS法方法验证药动学

对乙酰氨基酚干混悬剂在健康人体内的药动学和生物等效性研究

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中国新药杂志 2024年第7期33卷 682-687页

作者：郭伟一冯仕银蔡林芮邹琴陈卓苏旭杜丹余勤四川大学华西第二医院国家药物临床试验机构成都610041 四川大学华西第二医院药物制剂体内外相关性技术研究重点实验室成都610041 四川大学华西第二医院出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室成都610041

目的:评价健康受试者空腹和餐后条件下单次口服对乙酰氨基酚干混悬剂受试制剂和参比制剂的生物等效性。方法:空腹/餐后各26例健康受试者口服受试制剂对乙酰氨基酚干混悬剂和参比制剂对乙酰氨基酚细粒剂(CALONAL^(?) Fine Gran),采用单... 详细信息

目的:评价健康受试者空腹和餐后条件下单次口服对乙酰氨基酚干混悬剂受试制剂和参比制剂的生物等效性。方法:空腹/餐后各26例健康受试者口服受试制剂对乙酰氨基酚干混悬剂和参比制剂对乙酰氨基酚细粒剂(CALONAL^(?) Fine Gran),采用单次口服、单中心、随机、开放、双周期、交叉设计,用HPLC-MS/MS法检测血浆中对乙酰氨基酚浓度,使用Phoenix WinNonlin 8.1软件及SAS 9.4软件分析生物等效性(BE)。结果:空腹组26例健康受试者分别单次空腹服用对乙酰氨基酚干混悬剂(受试制剂)和对乙酰氨基酚细粒剂(参比制剂)后,C_(max),AUC_(0~t)及AUC_(0~∞)的几何均数比值及其90%置信区间分别为100.72%(90.88%,111.63%),96.55%(92.80%,100.46%),95.58%(92.78%,98.48%),均落在等效区间80.0%~125.00%范围内。餐后组26例健康受试者在餐后口服对乙酰氨基酚干混悬剂(受试制剂)和对乙酰氨基酚细粒剂(参比制剂)后,C_(max),AUC_(0~t)及AUC_(0~∞)的几何均数比值及其90%置信区间分别为96.69%(89.52%,104.43%),98.27%(95.63%,100.98%),98.59%(96.01%,101.24%),均落在等效区间80.0%~125.00%范围内。结论:2种制剂在空腹和餐后条件下具有生物等效性。

关键词：对乙酰氨基酚干混悬剂空腹餐后生物等效性药动学

托伐普坦纳米结构脂质载体的制备与药动学研究

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药物评价研究 2024年第4期47卷 765-775页

作者：王丹任宁君史步新溧阳市人民医院药剂科江苏溧阳213300

目的制备托伐普坦纳米结构脂质载体(Tol-NLCs),以提高托伐普坦(Tol)的口服生物利用度。方法根据溶解度对辅料进行筛选,包括固体脂质(双硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇-8山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯和单亚油酸甘油酯)、液体脂质... 详细信息

目的制备托伐普坦纳米结构脂质载体(Tol-NLCs),以提高托伐普坦(Tol)的口服生物利用度。方法根据溶解度对辅料进行筛选,包括固体脂质(双硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇-8山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯和单亚油酸甘油酯)、液体脂质(油酸聚乙二醇甘油酯、单油酸甘油酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯和单辛酸丙二醇酯)和表面活性剂(聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯和泊洛沙姆188),采用乳化超声-低温固化法制备TolNLCs,并使用Box-Behankn效应面法优化处方;分别采用电镜(TEM)观察、粒径分布及Zeta电位测定、差示扫描量热法(DSC)对制备的Tol-NLCs进行表征,同时比较Tol原料药和Tol-NLCs体外药物释放特点、跨膜转运特征;比较Tol混悬液和Tol-NLCs经大鼠ig给药后的体内药动学特征。结果根据溶解度确定以山嵛酸甘油酯作为固体脂质,单油酸甘油酯作为液体脂质,聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯作为表面活性剂,通过优化得到Tol-NLCs的最佳处方:总脂质质量浓度为40.0 mg·mL^(−1),表面活性剂质量浓度为25.0 mg·mL^(−1),超声时间为6 min。在透射电镜下可观察到制备的Tol-NLCs呈类球状,分布均匀;Tol-NLCs的平均粒径为(106.2±14.7)nm,PDI为(0.196±0.004),Zeta电位为(−26.6±0.6)mV;药物在Tol-NLCs中以非结晶形式存在。Tol-NLCs在pH 6.8磷酸盐缓冲液中表现为前期药物释放较快,后期药物释放平缓。Caco-2细胞跨膜转运结果显示,Tol-NLCs的Papp(AP→BL)值为(11.16±0.58)×10^(−6) cm·s^(−1),P_(app(BL→AP))值为(4.51±0.46)×10^(−6) cm·s^(−1),与Tol溶液相比,Papp(AP→BL)表现出明显增加趋势,P_(app(BL→AP))表现出明显降低趋势,说明Tol包裹在NLCs中促进了药物吸收,抑制了P-糖蛋白(P-gp)的外排作用。与Tol混悬液相比,大鼠ig Tol-NLCs后,Tol生物利用度提高了2.5倍。结论按优化处方制备的Tol-NLCs,能够显著提高药物的生物利用度。

关键词：托伐普坦纳米结构脂质载体生物利用度乳化超声-低温固化法药动学细胞跨膜转运

头孢克肟片在健康人体内的药动学和生物等效性研究

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中国新药杂志 2024年第2期33卷 146-150页

作者：郭伟一冯仕银蔡林芮邹琴陈卓苏旭杜丹余勤四川大学华西第二医院国家药物临床试验机构成都610041 药物制剂体内外相关性技术研究重点实验室成都610041 四川大学出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室成都610041

目的:评价健康受试者空腹和餐后条件下单剂量服用头孢克肟片受试制剂和参比制剂的生物等效性.方法:空腹/餐后各34例健康受试者口服头孢克肟片受试制剂或参比制剂Suprax®,采用随机、开放、单剂量、自身交叉设计,用UPLC-MS/MS法检测血浆... 详细信息

目的:评价健康受试者空腹和餐后条件下单剂量服用头孢克肟片受试制剂和参比制剂的生物等效性.方法:空腹/餐后各34例健康受试者口服头孢克肟片受试制剂或参比制剂Suprax®,采用随机、开放、单剂量、自身交叉设计,用UPLC-MS/MS法检测血浆中头孢克肟浓度,使用Phoenix WinNonlin 8.0软件及SAS 9.4软件分析生物等效性.结果:空腹组34例健康受试者分别单次空腹服用头孢克肟片受试制剂或参比制剂200 mg后,Cmax,AUC0-t及AUC0-∞的几何均值比及其90%置信区间分别为105.85%(98.73%,113.48%),103.47(96.34%,111.13%)和103.23%(96.28%,110.69%),均落在等效区间80.0%~125.00%范围内.餐后组34例健康受试者分别于高脂餐后单次服用受试制剂和参比制剂200 mg后,Cmax,AUC0-t及AUC0-∞的几何均值比及其90%置信区间分别为101.42%(96.88%,106.16%),99.64%(95.26%,104.23%)和99.68%(95.54%,104.00%),均落在等效区间80.0%~125.00%范围内.结论:2种制剂在空腹和餐后条件下具有生物等效性.

关键词：头孢克肟片空腹餐后生物等效性研究药动学

药动学-药效学结合模型在中医药领域中的应用与展望

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上海中医药杂志 2024年第2期58卷 40-45页

作者：惠梦雨刘平张华上海中医药大学附属曙光医院肝病研究所上海201203 肝肾疾病病证教育部重点实验室上海201203 上海市中医临床重点实验室上海201203 上海中医药大学交叉科学研究院上海201203

药动学-药效学(PK-PD)结合模型研究目的在于确定药物浓度与效应以及药物在体内的动态变化对药效强度及持续时间的影响。不同于化学药物有明确的成分与作用机制,中药具有多成分、多靶点、多途径、多效应的特点,因此PK-PD结合模型在中医... 详细信息

药动学-药效学(PK-PD)结合模型研究目的在于确定药物浓度与效应以及药物在体内的动态变化对药效强度及持续时间的影响。不同于化学药物有明确的成分与作用机制,中药具有多成分、多靶点、多途径、多效应的特点,因此PK-PD结合模型在中医药领域中的应用尚不成熟。基于中药PK-PD结合模型研究现状,建立多学科交叉的中医药PK-PD结合模型研究体系及探索建立合适的PK-PD结合模型分析中西药联合应用的量-时-效间关系,有望为中药研究及其合理应用、开发以及确定剂量、剂型等方面提供参考。

关键词：中药药动学药效学 PK-PD结合模型效应成分量效关系学科交叉

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X射线辐射对埃克替尼大鼠体内药动学的影响

中国新药杂志 2024年第12期33卷 1262-1269页

作者：王玲梅杨凡梁博涵张爱杰王伟占刘鉴峰董世奇樊慧蓉中国医学科学院放射医学研究所天津300192 中国医学科学院创新药物放射性药代研究重点实验室天津300192 天津市第四中心医院心内科天津300142

目的:建立测定大鼠血浆中埃克替尼浓度的LC-MS/MS定量分析方法,研究X射线辐照对埃克替尼在大鼠体内药动学的影响并探究其RT-PK(radiotherapy-pharmacokinetics)现象。方法:将SD大鼠随机分为对照组和辐射组,辐射组分别进行不同剂量、不... 详细信息

目的:建立测定大鼠血浆中埃克替尼浓度的LC-MS/MS定量分析方法,研究X射线辐照对埃克替尼在大鼠体内药动学的影响并探究其RT-PK(radiotherapy-pharmacokinetics)现象。方法:将SD大鼠随机分为对照组和辐射组,辐射组分别进行不同剂量、不同次数及不同部位的X射线照射,恢复24 h后和对照组同时灌胃给予15 mg·kg^(-1)埃克替尼,采集不同时间点大鼠血浆。用LC-MS/MS定量分析方法测定大鼠血浆样品中埃克替尼的浓度,计算药动学参数。结果:测定大鼠血浆中埃克替尼浓度的LC-MS/MS方法通过了严格的方法学验证。大鼠灌胃给予埃克替尼后,其药动学实验结果显示,单次照射后随辐射剂量增加,胸腔辐射组血药浓度-时间曲线下面积(AUC)呈增加趋势,但无统计学差异;连续5 d胸腔照射(RT_(2Gy))后埃克替尼AUC显著下降;单次腹腔照射(RT_(5Gy))后埃克替尼的达峰浓度(C_(max))显著下降,其他药动学参数无显著改变。结论:通过验证的LC-MS/MS方法快速、准确、灵敏,可应用于测定大鼠血浆埃克替尼的浓度。药动学吸收实验结果提示单次X射线辐射对埃克替尼药动学影响不显著,多次胸腔照射可能导致该药物血浆暴露量降低,提示临床应根据实际情况合理调整埃克替尼的用量。

关键词：埃克替尼辐射药动学液相色谱-质谱联用