喹喔啉酮类BRD4抑制剂的设计合成及抗肿瘤活性研究

作     者：许恺彦 

作者单位：兰州大学 

学位级别：硕士

导师姓名：陈世武

授予年度：2023年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100706[医学-药理学] 100701[医学-药物化学] 10[医学] 100602[医学-中西医结合临床] 

主      题：溴结构域蛋白4 骨架跃迁 喹喔啉酮 抗肿瘤活性 

摘      要：溴结构域蛋白4(BRD4)是一种表观遗传调节蛋白,作为染色质阅读器(Readers),其过度表达与肿瘤、炎症及自身免疫性疾病等密切相关,是药物研发的重要靶标之一。自从首个BRD4抑制剂(+)-JQ1报导以来,已有多种抑制剂(如OTX-015、CPI0160及ABBV-075等)进入临床试验研究,但因耐药性及剂量依赖性毒性等缺陷,目前尚无化合物成功上市,因此研究新型的BRD4抑制剂仍然具备良好的潜力。本论文以ABBV-075为模板化合物,经COMFA模型分析,运用骨架跃迁等经典药物设计策略,设计合成了32个喹喔啉酮衍生物,并通过评价BRD4抑制活性和对多种肿瘤细胞(MV-4-11细胞、PC-3细胞、MCF-7细胞、Hep G2细胞以及HT-29细胞)的抗增殖活性筛选候选化合物X15。优选化合物X15具有良好的BRD4抑制活性,BRD4 IC=82.3 n M;同时,X15对Hep G2细胞展现出良好的体外抗增殖活性(IC=1.13±0.07μM),且对正常GES-1细胞系毒性较低(IC=57.24±5.46μM)。BRD4 BD1蛋白对接结合模式显示,X15能够较好地嵌入KAc结合口袋,并与ZA通道及WPF区域形成良好的相互作用。优选化合物X15的抗肿瘤作用机制研究表明,X15能够浓度依赖性的下调Hep G2细胞中BRD4关键下游蛋白c-Myc的表达;同时,X15可通过调节迁移和侵袭相关蛋白(Snail、E-cadherin、Occludin及MMP-9蛋白)的表达显著抑制Hep G2细胞的迁移和侵袭;X15能够也以剂量依赖性的方式抑制Hep G2细胞集落形成、阻滞细胞周期于G/G期并诱导凋亡。Swiss ADME预测表明,X15整体符合Lipinski类药五原则,预期具备一定的成药潜力。综上所述,本论文以ABBV-075为模板化合物,通过骨架跃迁策略,发现了一类结构新颖的喹喔啉酮类BRD4小分子抑制剂,为BRD4抑制剂在肝癌中的药物研发提供了一定的研究基础。