蛋白质α螺旋结构折叠机制和动力学特性研究

作     者：姜申达 

作者单位：哈尔滨工业大学 

学位级别：硕士

导师姓名：杨霖

授予年度：2022年

学科分类：0710[理学-生物学] 071010[理学-生物化学与分子生物学] 081704[工学-应用化学] 07[理学] 08[工学] 0817[工学-化学工程与技术] 

主      题：α螺旋结构 熵焓补偿 折叠机制 分子动力学模拟 动力学特性 

摘      要：蛋白质α螺旋结构是蛋白质二级结构中最常见、最重要的二级结构基序,在蛋白质结构的功能和稳定性中发挥重要作用。因此,分析α螺旋的折叠机理、对α螺旋进行结构预测和探究α螺旋在细胞内的动力学特性具有极强的生物学价值,对疾病的诊断、治疗和遏制具有重要意义。虽然蛋白质α螺旋结构折叠机理和动力学特性的研究已经取得了重要的进展,但是人们还未完全解决上述问题。现有α螺旋结构的精确预测只是人工智能技术上的突破,基于热力学定律和氨基酸物理化学性质的α螺旋结构预测研究还没有突破性的进展,同时对α螺旋动力学特性的相关分析仍存在一定的争议。因此,本文基于熵焓补偿机制对α螺旋结构的折叠机制和规律进行了探究,同时使用分子动力学模拟探究了水溶液环境下α螺旋的热力学稳定性和展开机制。首先,本文统计分析了20种氨基酸的亲疏水性规律,以α螺旋折叠过程中的熵焓补偿机制和氨基酸亲疏水性为基础,对几百个α螺旋结构中氨基酸残基侧链的空间布局进行了详细分析,发现了一种由多肽链序列中相邻残基侧链间发生疏水作用驱动的α螺旋结构折叠机理。根据该折叠机理编写程序算法对几百个α螺旋进行了结构预测。随后通过分析α螺旋表面水合层的低熵区域以及氨基酸残基侧链的疏水性,得到了两个α螺旋进一步折叠成局域三级结构的成型机理,根据该成型机理编译了程序算法并对这一折叠行为进行了预测。其次,本文使用全原子分子动力学模拟对水溶液环境下的α螺旋结构稳定性进行了模拟计算,采用CHARMM36力场和TIP3P水模型获得了体系的模拟数据。通过对均方根偏差、均方根波动和二级结构变化等结果的分析,得到了α螺旋结构在室温环境下的稳定性变化规律。随后通过改变水溶液环境的温度,探究了温度对α螺旋结构稳定性的影响。最后,采用拉伸分子动力学(SMD)模拟方法对α螺旋结构去折叠过程中的动力学特征进行了探究。通过对拉力-位移曲线、位移-时间曲线、二级结构变化等结果的分析,得到了恒速拉伸和恒力拉伸模拟下α螺旋结构去折叠的动力学特性。通过对比恒速拉伸和恒力拉伸下α螺旋结构的动力学特征变化,解释了α螺旋结构的展开机制以及去折叠背后的主要相互作用。