肿瘤微环境响应型纳米药物抗肿瘤研究

作     者：秦凤兰 

作者单位：天津大学 

学位级别：硕士

导师姓名：卢小泉;赵宇亮

授予年度：2021年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1002[医学-临床医学] 07[理学] 070205[理学-凝聚态物理] 08[工学] 080501[工学-材料物理与化学] 0805[工学-材料科学与工程（可授工学、理学学位）] 100214[医学-肿瘤学] 10[医学] 0702[理学-物理学] 

主      题：肿瘤微环境 乏氧 活性氧 谷胱甘肽 肿瘤治疗 

摘      要：肿瘤微环境(TME)的特异性促进了肿瘤的发生和发展,也有利于肿瘤免疫逃逸的发生,在肿瘤的增殖、转移和侵袭中起着重要的作用,对肿瘤治疗等均产生了一定阻碍作用,并导致肿瘤患者生存率急剧下降。因此,设计合成新的抗肿瘤治疗药物来克服这些障碍迫在眉睫。近年来,也有一些关于微环境响应性纳米材料提升肿瘤治疗效果的报道。本论文旨在开发针对肿瘤微环境响应性的治疗策略,通过功能性纳米材料打破肿瘤微环境中原有的稳态,增强对肿瘤细胞的杀伤作用。在第一部分工作中,简单设计合成了铁基纳米颗粒m PEG-Fe S,通过Fe触发的Fenton反应激活肿瘤微环境中过量的过氧化物,导致原位氧化并产生羟基自由基,增强了化学动力治疗(CDT)。同时,m PEG-Fe S在低p H条件下过氧化物酶活性高,利用体内特有的微环境原位产生了自由基,既避免了对正常组织的损伤还实现了良好的抗肿瘤治疗效果。在第二部分工作中,首次设计合成了一种新型的功能性有机小分子化合物PLC作为氧化应激放大器,用来治疗乏氧肿瘤细胞。赖氨酸被成功用作连接两个功能性小分子乏氧响应性硝基咪唑衍生物和p H响应性肉桂醛(CA)衍生物的桥梁。肿瘤的酸性微环境触发CA释放,产生大量ROS。同时,在乏氧的条件下,PLC中硝基的生物还原过程中消耗大量的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH),导致谷胱甘肽(GSH)的降低。该策略显著增强了CA在乏氧肿瘤细胞中的治疗效果。综上所述,本文制备合成的两种响应性治疗策略均打破了肿瘤微环境中原有的稳态,放大了对肿瘤的毒性,呈现了良好的治疗效果。这些策略的提出可能会为肿瘤治疗取得更进一步的突破。