替米沙坦关键中间体合成工艺研究

作     者：高禄丰 

作者单位：济南大学 

学位级别：硕士

导师姓名：郑庚修

授予年度：2022年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 10[医学] 

主      题：高血压 替米沙坦 合成工艺 

摘      要：高血压是一种比较常见的疾病,它可能会影响某些器官的功能,心脑肾都是高血压的靶向器官,更容易受到影响,临床上表现为头晕、头痛、疲劳、心悸等。新型抗高血压药物替米沙坦是受体拮抗剂,临床上主要用于治疗轻中度高血压,具有半衰期长,化学稳定性好,安全系数高,药效持久等优点。本课题重点对替米沙坦中间体的合成工艺进行了研究,设计了苯并咪唑环的新合成方法,并且优化了工艺,为工业化生产提供了参考。通过对现有替米沙坦的文献进行分析研究,对合成条件进行了优化,本课题确定了一条以丁腈为原料,经过五步反应,并对工艺参数进行了优化,最终确定2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的最佳合成路线:以丁腈为原料,氯化氢作为催化剂,和乙醇发生Pinner反应,生成丁亚氨酸乙酯盐酸盐,碱处理游离出丁亚氨酸乙酯,然后再与4-氨基-3-甲基苯甲酸反应生成4-丁脒基-3-甲基苯甲酸,然后在次氯酸钠溶液中生成过渡态,经过碱处理环合,环合产物在SOCl作用下,得到2-正丙基-4-甲基-6-甲酰氯苯并咪唑,在有机碱存在的条件下,加入N-甲基邻苯二胺盐酸盐,反应最终得到替米沙坦关键中间体2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑。第一步反应丁亚氨酸乙酯合成,确定适宜的反应条件为:反应物摩尔比丁腈:乙醇=1.2:1,反应温度为20℃,反应时间为18 h,通入氯化氢时温度为0℃,收率为96%。第二步反应4-丁眯基-3-甲基苯甲酸的合成,确定最佳条件为:反应物摩尔比丁亚氨酸乙酯:4-氨基-3-甲基苯甲酸=1:1,反应温度为20℃,反应时间为13 h,收率为84%,纯度98.8%。第三步反应2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑的合成,确定了适宜的反应条件,正交试验验证结果,最佳条件为:反应物摩尔比4-丁眯基-3-甲基苯甲酸:次氯酸钠=1:1.2,反应温度为10℃,反应时间为5 h,收率为95%,纯度99.5%。第四步反应2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-酰氯的合成,确定了适宜的反应条件,正交试验验证结果,最佳条件为:反应物摩尔比2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑:氯化亚砜=1:1.2,反应温度为40℃,反应时间为4 h,收率为96.8%。最后一步反应,通过单因素试验,对实验条件进行了考察,确定了适宜的反应条件为:反应物摩尔比2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-酰氯:N-甲基邻苯二胺盐酸盐=1:0.9,反应温度为40℃,反应时间为3 h,缚酸剂为三乙胺,收率为90.8%,纯度99%。总收率67%,替米沙坦中间体的收率得到显著提高,降低了合成成本,为大规模工业化生产提供了参考。