生物信息学分析TDO2在肾透明细胞癌中预后作用和免疫作用

作     者：夏天成 

作者单位：大连医科大学 

学位级别：硕士

导师姓名：俞俊杰

授予年度：2022年

学科分类：0831[工学-生物医学工程（可授工学、理学、医学学位）] 0711[理学-系统科学] 1002[医学-临床医学] 07[理学] 08[工学] 100214[医学-肿瘤学] 10[医学] 

主      题：TDO2 肾透明细胞癌 生物信息学分析 预后 免疫 

摘      要：背景:肾透明细胞癌(cc RCC,Clear cell renal cell carcinoma)是肾细胞癌中最常见的组织学亚型。其预后较其他常见类型的肾细胞癌差,如肾乳头状细胞癌、肾嫌色细胞癌等。肾透明细胞癌患者中Fuhrman分级I-II级患者在部分肾切除术后预后较好,发病率较低。然而,有30-35%接受手术的患者最终会发生远处转移。高Fuhrman分级的晚期患者的5年生存率仅仅只有32%左右。同时,透明细胞肾细胞癌对放疗和化疗有很大的抵抗力。研究显示TDO2(色氨酸-2,3-双氧合酶,Tryptophan 2,3-dioxygenase)的过表达与失巢凋亡抗性、免疫逃逸、增殖和侵袭有关,与许多癌症的不良预后相关。所以,我们通过生物信息学方法目的探索TDO2基因在肾透明细胞癌患者中的总生存期(OS,Overall Survival)和与免疫细胞相关作用。方法和材料:肾透明细胞癌的RNA测序数据和相应的临床信息从癌症基因组图谱(TCGA,The Cancer Genome Atlas)数据库和基因表达数据库(GEO,Gene Expression Omnibus)数据库下载。我们使用R软件进行生存(KM,Kaplan-Meier Plotter)分析、接收者操作特征(ROC,receiver operating characteristic curve)曲线分析、单因素和多因素Cox回归分析以评估独立的预后因素。我们并采用基因集富集分析(GSEA,gene-set enrichment analysis)来探索TDO2相关的信号通路。然后在String数据库对TDO2基因构建了PPI网络(蛋白互作网络,protein protein interaction network)。此外,我们通过TIMER(Tumor Immune Estimation Resource)数据库研究了TDO2与免疫细胞浸润的相关性,通过GEPIA2(Gene Expression Profiling Interactive Analysis)数据库探索了TDO2基因与其他免疫检查点基因是否存在的相关性。结果:我们结果表明在TCGA数据库中TDO2表达在肾透明细胞癌中显著上升,其表达升高与OS较短有关(p0.01)。单因素和多因素Cox回归分析均将TDO2确定为独立的预后因素(均p0.01)。GSEA结果表明TDO2高表达与氧化磷酸化、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸降解、细胞外基质(ECM)受体相互作用、细胞周期、趋化因子信号通路、转化生长因子-β(TGF-β)通路、细胞因子和细胞因子受体相互作用、P53信号通路等有关。而且TDO2与微卫星不稳定性显着相关(MSI,Microsatellite Instability,p0.05);其TDO2干性评分与正常组有显著差异(p0.01),并且与癌症干细胞标志物CD133有显著相关性(p0.05)。在免疫方面,TDO2的高表达和免疫细胞的浸润相关,包括巨噬细胞、中性粒细胞和树突细胞、CD8+T细胞、CD4+T细胞。TDO2还与PD-L1、PDCD1、PD-L2、CTLA4、BTLA、LAG3、TIGIT、PVR、CEACAM1、VTCN1免疫检查点具有显著相关。结论:本研究发现TDO2基因在肾透明细胞癌中表达水平明显升高,同时是肾透明细胞癌不良预后的独立因素。它与肾透明细胞癌中的TDO2的微卫星不稳定性、肿瘤侵袭、免疫逃逸和作为潜在的分子作用靶点起到了显著作用。