聚多巴胺涂层多功能纳米药物的制备及微针介导经皮给药抗乳腺癌的机制研究

作     者：张雪雅 

作者单位：浙江理工大学 

学位级别：硕士

导师姓名：江国华

授予年度：2022年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 10[医学] 

主      题：微针经皮给药系统 乳腺癌 多功能纳米颗粒 化学动力疗法 光热疗法 

摘      要：乳腺癌是发生在乳房里边乳腺上皮的一种恶性肿瘤,是女性常见的恶性肿瘤之一,也是全球癌症相关死亡的主要原因。根据国家癌症中心2019年中国最新癌症报告显示,中国女性恶性肿瘤发病首位为乳腺癌,每年发病约为30.4万,占女性恶性肿瘤发病17.10%,乳腺癌发病率为宫颈癌发病率的近三倍,乳腺癌已是女性癌症相关死亡的主要原因。手术切除和辅助化疗或放疗已应用于临床浅表恶性肿瘤的治疗。然而,仍然存在一些问题限制了其临床应用。此外,肿瘤的多药耐药性导致许多化疗药物治疗浅表恶性肿瘤的疗效不理想。因此,迫切需要探索浅表恶性肿瘤的有效低毒治疗方案。本论文设计了制备方法简单、具有良好生物相容性的多功能纳米颗粒,通过多功能协同治疗乳腺癌,并研究了负载纳米药物的高分子水凝胶微针阵列在经皮给药中的应用。具体内容主要包括为以下两个部分:1、设计了用于光热/化学/化学动力疗法协同抗肿瘤的多功能纳米颗粒(DOX/h-Mn O@PDA NPs)。通过在固体Si O纳米颗粒(NPs)上原位生长Mn O并随后去除Si O核,获得形貌均匀的中空Mn O(h-Mn O)。然后,h-Mn O用于负载抗癌药物阿霉素(DOX),随后用生物相容性和生物降解性聚多巴胺(PDA)修饰,最终形成DOX/h-Mn O@PDA NPs。通过XRD测试h-Mn O的晶型。通过扫描电子显微镜(SEM)、透射电子显微镜(TEM)和Brunauer-Emmett-Teller比表面积检测法(BET)表明具有中空结构的h-Mn O NPs的成功制备。测试了DOX/h-Mn O@PDA NPs在不同p H值条件下的体外药物释放行为。光热性能测试表明h-Mn O@PDA溶液具有出色的光热性能和光热转换稳定性。通过MTT法测定不同条件下孵育MCF-7肿瘤细胞的细胞活力,以评估DOX/h-Mn O@PDA NPs的治疗效果,结果表明化学/光热/化学动力协同疗法具有比传统单一治疗更显著的抗肿瘤效果。2、设计了用于光热/化学动力疗法协同抗肿瘤的多功能纳米颗粒(Ca O@Cu-PDA NPs)。本研究在Ca O外面包覆一层掺杂铜离子的聚多巴胺(PDA)涂层,形成了Ca O@Cu-PDA NPs,并通过抽真空法制备了甲基丙烯酸酐化明胶(Gel MA)微针阵列,将Ca O@Cu-PDA NPs负载到微针中,形成一种装载有Ca O@Cu-PDA NPs的用于经皮给药治疗乳腺癌的微针经皮给药系统。通过SEM、TED、SEM-Mapping和XRD表明Ca O@Cu-PDA NPs的成功制备。使用万能试验机和砝码评估了微针贴片的机械性能,表明所制备的MNs贴片具有优异的力学性能,另外,相比于Gel MA MNs,加载Ca O@Cu-PDA NPs的MNs贴片可显著增强微针的力学性能。使用红外热成像仪,对纳米颗粒的光热性能进行了研究,结果显示Ca O@Cu-PDA NPs具有良好的光热性能和光热转换稳定性。利用CCK-8试剂盒来评估Ca O@PDA NPs和Ca O@Cu-PDA NPs的体外细胞毒性,表明Ca O@PDA NPs的良好生物相容性,而Ca O@Cu-PDA NPs以浓度依赖性方式引发癌细胞死亡。当引入激光时,细胞活力显著降低,结果表明Ca O@Cu-PDA NPs可以有效地将NIR激光能量转化为热量并杀死癌细胞。建立MCF-7荷瘤小鼠模型,评估了负载有Ca O@Cu-PDA NPs的高分子微针经皮给药系统的光热/化学动力联合治疗的治疗效果和应用潜力,结果表明光热/化学动力疗法具有比传统单一疗法更显著的抗肿瘤效果。