全降解聚合物支架设计的年龄相关材料生物力学参数解析

作     者：刘宛灵 

作者单位：重庆大学 

学位级别：硕士

导师姓名：王贵学;尹铁英

授予年度：2021年

学科分类：08[工学] 080501[工学-材料物理与化学] 0805[工学-材料科学与工程（可授工学、理学学位）] 080502[工学-材料学] 

主      题：全降解聚合物支架 衰老 再狭窄 血管修复 壁面剪切应力 

摘      要：全降解血管内支架可在完成血流重建后被机体降解吸收恢复血管舒缩,良好的血管修复潜力使其具有广阔的应用前景。老年人是心血管疾病主要的患病群体,血管老化是最主要的增龄性改变,血管随之产生一系列疾病易感环境,如高炎症基础、内皮功能障碍、血管硬化等。另一方面,由于全降解支架的可降解活性,在与血管相互作用的复杂过程中,较传统的惰性金属支架材料有显著的区别。主要在于支架降解过程中的血流动力学和血管的生物学改变,以及降解产物对血管的影响。力学环境变化和降解产物这两个基于材料自身的特性很大程度上会导致血管产生不良反应,如急性血栓、再狭窄严重、再次动脉粥样硬化等并发症。由于不同年龄阶段血管的生理状态完全不同,老年动脉具有功能障碍且炎症水平较高的特点。而全降解血管内支架材料具有生物可降解活性,与机体的相互作用和金属支架的惰性材料也是有极大的差异。但是目前尚未发现有关于全降解血管内支架与年龄相关的研究,且鲜有研究提出针对不同年龄血管环境特点的全降解血管内支架相关设计参数及其评价,包括支架植入后在不同年龄血管中的降解速度、力学改变等,都是有望能解决全降解血管内支架临床应用中出现不良问题的关键。3-D打印的全降解PLLA血管内支架目前已经在动物水平上显示出较大的优势,关于该支架的临床实验也已开展,说明该支架具有可靠的材料生物力学性质。但是关于该支架与年龄相关的研究目前尚未涉及。基于此,为了优化基于年龄的个性化全降解支架设计,本文重点关注支架与不同年龄血管的相互作用,在老年和年轻两组SD大鼠腹主动脉内植入PLLA支架,旨在从材料生物力学的角度解析与全降解聚合物支架设计相关的年龄参数,为诸如涂层药物、涂层设计、支架构型等提供实验依据和指导意见。主要研究内容和结论如下:(1)支架植入后老年大鼠存在支架内再狭窄和晚期管腔丢失现象更严重的问题。支架植入1周时,老年大鼠出现严重的急性血栓反应,血栓标记物-血栓调节蛋白TM和炎症细胞标记蛋白CD68表达显著上升。在支架植入半年时间内,老年大鼠始终维持较高的炎症水平。OCT影像学观察结合HE染色结果显示,老年大鼠新生内膜面积在支架植入4周后显著增加,支架内再狭窄率和晚期管腔丢失现象严重。(2)支架植入后老年大鼠存在血管内皮化进程与屏障功能恢复较慢的问题。伊文思蓝活体染色结果表明,支架植入24周后两组大鼠内皮屏障功能基本恢复,但老年大鼠内皮化进程和内皮功能恢复速度较年轻大鼠慢,主要表现为内皮标记蛋白CD31和内皮功能标记蛋白-内皮型一氧化氮合酶e NOS的表达较弱,但老年大鼠血管中衰老标记蛋白(DNA损伤标记物)γ-HAX呈时间依赖性增多。(3)支架植入后老年大鼠存在血管内支架降解慢、血管重塑效果差的问题。支架植入后老年大鼠血管中膜胶原纤维和弹性纤维呈先减少后增加的趋势,12周后开始正向恢复但速度较慢,MMP-2和MMP-9的变化趋势与中膜胶原纤维相同,相反地,年轻大鼠血管重塑速度较老年组更快。阿利新蓝染色、SEM和OCT观察三种手段结合分析支架的在体降解情况,结果表明,支架植入24周后,年轻大鼠血管内支架出现降解现象,支架丝轮廓变小,有降解碎片生成。但支架在老年大鼠血管内没有明显的降解现象,且支架在老年血管中出现支架丝形变严重的情况。总之,支架植入后大鼠血管修复速度和支架降解速度与年龄有紧密的联系。(4)支架植入后老年大鼠存在再狭窄高风险的血流动力学变化。本文基于OCT影像数据建立了血流动力学模型,综合多普勒超声结果,分析了支架植入不同年龄血管后血流动力学特征变化。支架植入24周时,老年大鼠支架段血管壁面剪切应力显著降低,再狭窄风险高。体外细胞力学加载实验结果表明,在低剪切应力作用下,γ-HAX的表达呈时间依赖性升高,细胞的内皮完整性减弱。因此,通过本文对全降解聚合物支架设计的年龄相关材料生物力学参数解析,我们提出可制备大剂量抗增殖药物涂层支架,解决老年大鼠支架内再狭窄和晚期管腔丢失现象严重的问题;制备促内皮细胞增殖药物的支架涂层,解决老年大鼠血管内皮化进程与屏障功能恢复较慢的问题;减少支架梁厚度,解决老年血管内支架降解慢、血管重塑效果差的问题;可从增强支架径向刚度和轴向柔顺性的角度为老年血管个性化支架进行设计,比如优化支架丝厚度和改变支架构型等方式。综上所述,本文结合动物实验和细胞实验,详细地从血管组织、材料和力学三个方面分析了PLLA支架在不同年龄血管中的反应,解析了全降解聚合物支架设计的年龄相关参数,从材料生物力学角度为老年人个性化PLLA支架的设计提出了可参考性的意见,并丰富了全降解聚合物支架的评价指标。