喉鳞状细胞癌增殖相关基因风险模型构建

作     者：曹鑫鑫 

作者单位：大连医科大学 

学位级别：硕士

导师姓名：孔慧

授予年度：2022年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100214[医学-肿瘤学] 10[医学] 

主      题：喉癌 基因风险预测模型 生物信息学分析 增殖 

摘      要：背景:研究表明,喉鳞状细胞癌(Laryngeal Squamous Cell Carcinoma,LSCC)患者多数初次被诊断时即处于Ⅲ期或Ⅳ期,目前的治疗方法多采用手术或辅助放化疗,然而治疗后不同患者间预后差异很大。寻找一种能准确预测LSCC患者预后的指标已成为LSCC研究中的热点。本研究致力于通过生物信息学分析,筛选出与LSCC预后相关的增殖相关差异表达基因(Proliferation-Associated Differentially Expressed Genes,PADEGs),并构建风险回归模型,为LSCC患者的预后提供准确的判断,同时为后期治疗方案的选择提供临床指导,以期提高患者的生存率。方法:我们利用生物信息学方法从TCGA数据库中获取LSCC患者的m RNA表达谱数据,从UCSC数据库中获取相应患者的最新临床信息,从Msig DB数据库下载了1985个增殖相关基因,通过对TCGA数据库中的正常组织与肿瘤组织进行Wilcoxon秩和检验分析获得差异表达基因(Differentially Expressed Genes,DEGs)。通过统计学分析,最终筛选得到3个PADEGs构建风险回归模型。ROC曲线和K-M曲线用于评估模型的准确性,更直观地显示高、低风险组生存状态的差异。再结合UCSC数据库中的临床数据,我们最终得到了与LSCC预后相关的独立影响因素,证明了我们的风险回归模型在判断临床预后方面具有重要的价值。结果:从TCGA数据库中我们共得到111例肿瘤组织以及12例正常组织,以|fold change(FC)|≥2以及FDR0.01为筛选条件,获得2721个DEGs,包含2217个上调基因及504个下调基因。结合1985个增殖相关基因后,我们筛选出200个PADEGs,包括163个上调基因及37个下调基因。结合UCSC数据库中相对应的患者的生存信息,通过单因素COX回归分析,以P0.05为条件,筛选出21个PADEGs。将111例肿瘤组织随机分为2组,实验组包括56个病例,验证组包括55个病例,对实验组病例进行LASSO回归分析、多因素COX回归分析后,筛选出3个PADEGs:ADRA1D、OR51E2、CXCL11。构建的模型为:风险分数=5.141 x ADRA1D基因表达量+0.774 x OR51E2基因表达量+0.018 x CXCL11基因表达量。依据风险分数的最佳临界值,将实验组的病例分为高、低风险组,K-M曲线显示P0.05,表明高、低风险组患者预后具有显著差异,ROC曲线显示AUC=0.613,表明模型的准确性较高。将模型应用到验证组(55例)病例及整体(111例)病例中,通过同样的方法将患者分为高低风险组,验证组及整体病例的K-M曲线均显示P0.05,ROC曲线显示验证组AUC=0.652,整体病例AUC=0.624,进一步验证了该模型的准确性。结合UCSC数据库中相对应的患者的临床数据后,单因素COX回归分析显示性别(HR=4.08,95%CI=1.77～9.39,P=0.001)、N分期(HR=1.60,95%CI=1.09～2.34,P=0.016)和风险分数(HR=1.39,95%CI=1.13～1.71,P=0.002)是预后相关因素。多因素COX回归分析显示性别(HR=7.53,95%CI=2.96～19.15,P0.001)、N分期(HR=1.85,95%CI=1.23～2.78,P=0.003)和风险分数(HR=1.65,95%CI=1.29～2.10,P0.001)是预后重要的独立影响因素。将风险分数、风险基因表达量及临床相关危险因素进行二分类后,我们的研究发现,随着ADRA1D表达量的增加和风险分数的升高,LSCC患者的生存状况恶化,病理分级也随之升高,意味着预后较差。相较于低风险组,高风险组患者的ADRA1D和CXCL11表达量升高,差异有统计学意义。结论:综上所述,我们筛选出3个增殖相关基因(ADRA1D、OR51E2、CXCL11)构建了一个准确率较高的风险回归模型。通过该模型计算得到的高风险组LSCC患者预后较差,为后期的临床靶向治疗提供理论依据。