硫化铜空心球基多功能纳米材料的制备及其在癌症诊疗中的应用

作     者：刘笑寒 

作者单位：东华大学 

学位级别：硕士

导师姓名：陈志钢

授予年度：2022年

学科分类：07[理学] 08[工学] 070205[理学-凝聚态物理] 080501[工学-材料物理与化学] 0805[工学-材料科学与工程（可授工学、理学学位）] 080502[工学-材料学] 0702[理学-物理学] 

主      题：硫化铜 光热治疗 化学动力学治疗 声动力治疗 MR成像 

摘      要：癌症给人类的健康带来了严重的威胁。近年来,研究者开发了一系列新型的癌症治疗技术,包括光热治疗(PTT)、光动力治疗(PDT)、化学动力学治疗(CDT)、声动力治疗(SDT)等。其中PTT具有无创、副作用小、治愈率高等优点,吸引了人们的高度关注,其原理如下:将光热试剂富集到肿瘤部位后,利用近红外(NIR)光照射肿瘤,肿瘤区域的光热试剂可以吸收NIR光并将其转化成热能,导致肿瘤部位温度的升高和癌细胞的消融。PTT的发展前提是开发性能优异的光热转换材料。硫化铜(CuS)是最早开发的无机半导体光热试剂之一,具有制备简单、成本较低、性能良好等优点,成为了PTT领域的研究热点。目前CuS纳米材料在癌症诊疗领域取得了很多进展,但是对于实际应用来说仍有一些问题亟待解决:(1)单一的PTT效果不佳,需要结合多种治疗方式以使其性能利用最大化;(2)CuS光热材料缺少能够临床应用的成像功能,限制了其在诊疗一体化中的的应用;(3)NIR光的组织穿透深度有限,对深层肿瘤缺乏一定的治疗效果。为解决这些问题,本文开发了硫化铜空心球基多功能纳米材料,并在内部负载治疗药物或表面生长成像材料来拓展其功能,成功用于癌症的高效诊疗。本文的具体工作成果如下:(1)多功能硫化铜空心球用于光热-化学动力学-化疗三重治疗CuS具有很好的光热性能,但是此前的CuS不具备载药功能,肿瘤治疗效果还需进一步提升。为了解决该问题,本文合成了一种硫化铜空心纳米球(H-CuS),利用其空腔负载化疗药物,实现了光热增强的CDT和化疗联合治疗。我们首先利用共沉淀法制备了CuO实心纳米球,再加入硫源,通过简单的原位硫化策略将其转化为H-CuS,随后使用磷脂PEG进行表面亲水改性。所得到的H-CuS平均直径约为100 nm,在近红外一区和二区均表现出强的光吸收。在1064 nm的NIR光的刺激下,H-CuS/PEG展示出优异的光热性能,其光热转换效率可达40.9%。同时,H-CuS/PEG展示了较好的Fenton催化活性,且在光热的作用下,其Fenton催化效率可提升2倍。此外,DOX@H-CuS/PEG具有良好的DOX负载能力(21.6%)和p H/光热双重响应药物释放能力。将DOX@H-CuS/PEG分散液注射到肿瘤中,由于高效协同的PTT-CDT-化疗联合治疗,荷瘤小鼠的肿瘤生长被明显抑制,治疗效果优于单独的PTT、CDT或化疗。因此,DOX@H-CuS/PEG多功能纳米材料有望进一步拓展CuS基纳米材料的抗癌功效,实现高效的多模式联合治疗。(2)多功能HMME/CuS@MnO/PEG用于核磁共振成像引导的光热-声动力联合诊疗CuS纳米材料也缺少临床常规医学成像功能(如核磁共振成像(MRI))。此外,光热治疗所使用的NIR光对生物组织的穿透深度较浅,限制了其进一步的应用。为赋予CuS临床成像功能,并实现对不同深度处的肿瘤治疗,本文通过超声还原法在CuS空心纳米球表面生长MnO,经聚乙二醇化的PEG修饰后,在其内部负载了声敏剂血卟啉单甲醚(HMME),获得了一种诊疗一体化的HMME/CuS@MnO/PEG多功能纳米试剂。HMME/CuS@MnO/PEG纳米试剂展示出良好的MRI成像和PTT-SDT协同治疗的效果。在1064 nm的NIR光照下,HMME/CuS@MnO/PEG展示了较高的光热转换效率(32.5%)。在US刺激下,HMME/CuS@MnO/PEG也展示了良好的活性氧(ROS)产生能力。将HMME/CuS@MnO/PEG通过小鼠尾静脉注射后,可通过MRI成像技术来实时监控材料在肿瘤处的富集效果。在NIR和US的双重激发下,多次治疗展示出良好的肿瘤清除效果。因此,HMME/CuS@MnO/PEG可用作有效的MRI成像引导的光热-声动力肿瘤诊疗剂。