程序性死亡配体-1蛋白的二聚模式转变机理的理论研究

作     者：周中行 

作者单位：吉林大学 

学位级别：硕士

导师姓名：郑清川

授予年度：2022年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 10[医学] 100701[医学-药物化学] 

主      题：程序性死亡配体-1 小分子抑制剂 分子动力学模拟 复杂自组装态转变 动力学速率 

摘      要：程序性死亡配体-1(Programmed Death Ligand-1,PD-L1)是一种位于多种肿瘤细胞表面的配体蛋白。肿瘤细胞表面的PD-L1与T淋巴细胞表面的程序性死亡受体-1(Programmed Death Protein-1,PD-1)结合,会抑制T淋巴细胞的免疫应答,从而使肿瘤细胞免疫逃离。用小分子药物阻断PD-1/PD-L1的结合,是目前最有前景的癌症治疗方式。但是,小分子药物与PD-L1相互作用机制的研究相对较少,这在一定程度上阻碍了相关药物的研发。因此,研究小分子药物对PD-1/PD-L1的阻断机理具有重要意义。在本论文中,借助分子动力学模拟研究手段,阐明了小分子药物BMS-202调控PD-L1蛋白二聚模式转变机制。在热力学层面,态分析阶段的结果表明,PDL1和阻断药BMS-202共存体系中存在5种不同的PD-L1稳定结合态:2种稳定的纯蛋白型(apo form)PD-L1二聚态,1种稳定的含药型(holo form)PD-L1二聚态,2种稳定的由单体PD-L1和药物BMS-202构成的结合态。在动力学层面,为了表征体系的态间转化动力学特征,我们基于三条假设(单过渡态假设,过渡态高能低浓度假设,一级动力学假设)和数学推导,尝试提出了多态自组装体系中的广义态间转化速率理论(generalized inter-state transformation rate theory,GITR)。基于结合自由能计算、自适应拉伸分子动力学的平均力势(PMF)计算结果,结合GITR理论,我们最终确定药物BMS-202调节PD-L1二聚模式转变过程存在一条“药物插入优势路径。此外,我们提出的GITR理论可在一定的近似下,给出有限多个稳定态和过渡态之间可任意连接所构成的任意动力学级数的复杂多态自组装网络中各稳定态浓度含时演化的解析解。上述研究结果可为理解PD-1/PD-L1通路的阻断机制及类似的复杂多态自组装网络提供可靠的理论依据。