中药足浴治疗紫杉类药物引起的周围神经毒性的临床疗效及机制探讨

作     者：何方 

作者单位：兰州大学 

学位级别：硕士

导师姓名：令晓玲

授予年度：2022年

学科分类：1006[医学-中西医结合] 10[医学] 100602[医学-中西医结合临床] 

主      题：中药足浴 化疗引起的周围神经毒性 网络药理学 紫杉类药物 乳腺癌 

摘      要：研究背景:紫杉类药物可使微管稳定并抑制癌细胞的有丝分裂,触发细胞的凋亡,阻止癌细胞的增值,发挥抗肿瘤作用。已广泛用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌等恶性肿瘤的治疗,疗效肯定,但紫杉类药物的周围神经毒性反应,严重影响患者生活质量。因此本研究将对兰州大学第一医院肿瘤内科紫杉类药物治疗中出现周围神经毒性的乳腺癌患者给予自拟中药足浴麻木方进行干预,并通过网络药理学对其作用机制进行探索,分析中药足浴麻木方对防治化疗引起的周围神经毒性(Chemotherapy-induced Peripheral Neuropathy,CIPN)的临床疗效,并探讨改善神经毒性的作用机理。第一部分足浴麻木方治疗CIPN的临床疗效观察目的:观察足浴麻木方治疗CIPN的临床疗效方法:本研究纳入2021年7月-2022年1月期间于兰州大学第一医院给予紫杉醇类药物治疗后出现CIPN的乳腺癌患者90例,应用数字法随机分配入甲钴胺组、联合组、中药组,分别给予甲钴胺、甲钴胺+足浴麻木方、足浴麻木方治疗28天,观察治疗前后CIPN的分级变化,并在治疗前后分别填写欧洲癌症研究和治疗组织癌症患者生存质量测定量表(the European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-CIPN twenty-item scale,EORTC QOL-C20),以评价患者生活质量情况。结果:本研究共纳入90例患者,其中甲钴胺组2例因未按照试验方案进行治疗已剔除,最终完成实验为88例。结果显示治疗前三组的CIPN分级均以2级为主,治疗后在联合组及中药组CIPN的分级以1级为主,甲钴胺组以2级为主,差异具有统计学意义(P0.05);在联合组及中药组有效率分别为76.7%、73.3%,均明显优于甲钴胺组(46.4%),但联合组与中药组的疗效差异并无统计学意义(P=0.944);3组患者的生活质量均较前改善(P0.05),进一步分析发现,联合组、中药组较甲钴胺组患者的生活质量具有更明显的改善(P0.05);安全性方面,仅有2名患者出现少量皮疹(3.3%),停药后可自行缓解;所有患者未发现明显肝肾功能损害。结论:该足浴麻木方可以有效的缓解紫杉类治疗后出现的周围神经毒性,明显提高患者的生存质量,且安全性良好,可作为治疗CIPN的可选方案。第二部分探索足浴麻木方治疗CIPN的作用机制目的:运用网络药理学探索足浴麻木方治疗CIPN的作用机制。方法:本研究运用中药系统药理学数据库与分析平台(Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform,TCMSP)进行检索获得中药足浴麻木方中所有中草药的主要化学成分,收集对应靶点;使用Gene Cards数据库、在线人类孟德尔遗传数据系统(On-line Mendelian Inheritance in Man,OMIM)及遗传药理学和药物基因组学数据库(Pharmacogenomics Knowledgebase,Pharm Gkb)对CIPN疾病靶点进行收集,使用R软件获得交集基因,利用Cytoscape 3.9.1软件进行“成分-靶点的网络构建,结合String进行蛋白质-蛋白质相互作用(Protein-Protein Interaction,PPI)网络构建,最后使用R软件4.1.0进行对核心靶标进行富集分析,探索所涉及的信号通路。对此中药麻木方各个草药的对应靶点进行分析,探索治疗CIPN的信号通路及作用机制。结果:使用上述方法最终获得足浴麻木方活性成分125个,药物靶点214个,疾病靶点853个,交集基因88个,PPI网络分析显示,核心蛋白为AKT1、CASP3、VEGFA、IL6、JUN,“成分-靶点网络分析显示,核心成分为槲皮素、木犀草素、山柰酚、β-胡萝卜素;GO富集分析到2205个功能条目,其中包含细胞组分28个,生物过程2042个,分子功能135个,主要包括核受体活性、配体激活的转录因子活性、泛素样蛋白连接酶结合、细胞因子活性、核激素受体结合等,KEGG通路富集分析共富集到了176条通路,主要涉及PI3K-Akt、NF-kappa B、MAPK及HIF-1等信号通路。结论:通过网络药理学方法分析发现,中药足浴麻木方是通过槲皮素、木犀草素、山柰酚、β-胡萝卜素等活性成分作用于AKT1、CASP3、VEGFA、IL6、JUN等靶点,对PI3K-Akt、NF-kappa B、MAPK及HIF-1等信号通路进行调节达到治疗CIPN的作用。