基于3D-QSAR模型的低雌激素活性多氯联苯分子修饰及其代谢产物的环境风险评估

作     者：张文惠 

作者单位：华北电力大学(北京) 

学位级别：硕士

导师姓名：李鱼;李兴春

授予年度：2021年

学科分类：082803[工学-农业生物环境与能源工程] 07[理学] 08[工学] 0828[工学-农业工程] 0713[理学-生态学] 

主      题：多氯联苯（PCBs） 三维定量构效关系（3D-QSAR） 雌激素活性 分子对接 PCBs代谢产物 

摘      要：多氯联苯（Polychlorinated biphenyls,PCBs）作为持久性有机污染物的典型代表（Persistent organic pollutants,POPs）,在环境中广泛分布且很难被降解。PCBs及其转化产物不但存在显著的POPs四大特性,其内分泌干扰特性也不容忽视,其中雌激素活性表现最为明显,对机体的生殖、神经、内分泌系统的机能代谢造成严重危害。近年来,PCBs以雌激素活性为主的环境内分泌干扰特性逐渐成为科学家们关心的热点话题。鉴于现有文献普遍关注的是PCBs同系物雌激素活性检测的技术方法,但在PCBs同系物雌激素活性的风险控制和机理研究方面涉及较少,本文利用分子修饰技术构建的三维定量构效关系（3D-QSAR）模型对209种PCBs雌激素活性参数值（pREC20）进行预估;根据三维等势图提供的信息拟定低雌激素活性的PCBs衍生物分子设计方案,并对其功能性及POPs特性进行综合评价;借助2D-QSAR模型和分子对接技术探究修饰前后的PCBs分子pREC20值变化的作用要素;利用分子动力学方法,通过改变外部环境条件调控PCBs分子与雌激素受体结合能力,而进一步影响雌激素活性的大小。选取11种已知PCBs分子的雌激素活性系数（pREC20）为因变量,结构参数为自变量,结合比较分子相似性指数分析法（CoMSIA）构建3D-QSAR模型,并用其预测剩余198种PCBs分子的pREC20值,以此来建立pREC20值和PCBs分子结构参数之间的关系。确定数据源中pREC20值最大的PCB-44为目标分子,根据三维等势图可以得到对PCB-44分子雌激素活性影响较大的位点和取代基团,以此设计了 50种低雌激素活性的PCB-44衍生物分子。研究结果表明,CoMSIA模型的交叉验证系数q2为0.665（0.5）、非交叉验证相关系数r2为0.991（0.9）、外部预测集交互检验系数r2pred为0.902（0.6）,说明该模型的稳定性和预测性均在较高水平;根据CoMSIA的三维等势图得出静电场效应和疏水场效应是影响PCBs同系物pREC20值大小的主要因素,在目标分子雌激素活性影响较大的位置分别引入电负性小于Cl及亲水性基团进行单、双取代,共设计了 50种新型PCBs分子,且其雌激素活性均呈现出不同程度的降低（降低幅度为0.6%—38.7%）,其中7种修饰后的PCB-44分子衍生物在功能性保持不变的情况下,POPs特性显著降低（生物富集性最大降幅为43.09%,环境持久性最大降幅为68.09%,远距离迁移性最大降幅为30.73%,生物毒性最大降幅为17.98%）。修饰前后的PCBs分子与人雌激素α受体（hERα,PDB ID:2AYR、2Q70、1ERR、2Q6J和2IOK）的分子对接结果表明,PCBs衍生物的取代基团与对接口袋处的疏水性残基产生的疏水作用减弱是导致其结合作用力减弱、雌激素活性降低的主要原因;PCBs衍生物分子的疏水取代基团越接近对接口袋处的疏水性残基,疏水性残基个数越多,PCBs衍生物分子表现出的雌激素活性越强。因此通过添加木糖醇、甘露醇、单宁酸及花青素等添加剂改变外部环境条件削弱复合物间的疏水效应进而降低PCBs分子与hERα的结合能力,可有效地调控残存在机体中的PCBs分子所产生的雌激素活性风险。此外,基于PCBs分子及其衍生物在生物内的代谢机制推导出转化过程中可能产生的代谢产物,利用已建的3D-QSAR模型预估修饰前后的PCBs分子及其代谢产物的pREC20值和POPs特性,以此来评估其潜在的人体健康风险。结果表明,修饰后的PCBs衍生物分子生物代谢产物的雌激素活性和POPs特性均高于其母体分子,说明筛选得到的环境友好型PCBs衍生物分子在生物代谢过程中仍存在较高的潜在风险,因此,在修饰环境友好型PCBs分子时,其衍生物分子的生物代谢路径模拟可作为筛查条件之一,以规避其潜在的人体健康风险。除此之外,最优添加条件组合4不仅可以削弱PCBs衍生物分子的雌激素活性,也可以缓解其代谢产物的雌激素活性风险。