Aurora A激酶在乳腺癌中的表达及作为肥胖患者预后标志物的初探

作     者：姜钧瀚 

作者单位：中国医科大学 

学位级别：硕士

导师姓名：郑新宇

授予年度：2021年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100201[医学-内科学(含：心血管病、血液病、呼吸系病、消化系病、内分泌与代谢病、肾病、风湿病、传染病)] 100214[医学-肿瘤学] 10[医学] 

主      题：早期乳腺癌 肥胖 Aurora A 总生存 Cyclin B1 

摘      要：目的:肥胖与罹患乳腺癌的高风险有关,而绝经后的肥胖妇女患病风险更高,同时肥胖与全年龄段乳腺癌女性患者的更差预后相关。在绝经后的女性中,肥胖人群的脂肪组织能作为内分泌器官发挥作用,它们能够产生更高水平的促肿瘤激素,如雌激素和瘦素。然而在绝经前的妇女中,肥胖和乳腺癌风险增加之间的联系仍有争议。此前的研究表明,Aurora A激酶能够通过稳定原纤毛和重建多个干细胞相关基因的平衡来部分恢复脂肪来源的间充质干细胞功能。目前Aurora A和肥胖早期乳腺癌预后之间的关系尚不清楚。本研究旨在揭示Aurora A激酶在乳腺癌中的表达情况,尤其是在肥胖乳腺癌患者中的过表达情况及不良预后的相关性,和Aurora A过度表达涉及到的相关轴机制及其与肥胖乳腺癌患者生存预后不佳的关系。方法:本研究收集2011年1月至2016年11月中国医科大学附属第一医院原发性乳腺癌患者517例。自变量是基线时的BMI,归类为超重(BMI≥25kg/m,作为肥胖队列)和正常(18.5≤BMI25kg/m,为非肥胖队列)。采用免疫组化(IHC)进行Aurora A,Survivin,MMP11,Cyclin B1和Cathepsin L染色并定量,使用Kaplan-Meier曲线分析该真实研究患者队列和TCGA-BRCA数据(GSE3494)的公共数据患者的总生存率。采用Log-rank检验,P值小于0.05为表达具有统计学意义。应用蛋白-蛋白相互作用(PPI)网络分析和MCODE模型分析GSE78958公共芯片数据中Aurora表达及相关的信号通路。结果:在517例早期乳腺癌患者中,有198例肥胖患者和319例非肥胖患者。肥胖乳腺癌患者中Aurora A阳性的患者(染色得分≥4分)显著多于非肥胖乳腺癌患者(χ=9.79,P=0.002);同时Aurora A阳性的患者在激素受体阴性(ER阳性对比ER阴性:68.4%和77.9%,P=0.015)和HER2阳性(HER阳性对比HER2阴性:28.7%和17.9%,P=0.003)患者中出现频率更高。在肥胖人群中,Aurora A高表达与较短总生存(OS)显著相关(8年总生存率:69.5%和81.1%,OR=1.76,95%CI:1.03-3.02,P=0.041)。但在非肥胖乳腺癌中,Aurora A的高表达与总生存时间无关(8年总生存率:81.4%和85.8%,OR=1.40,95%CI:0.79-2.45,P=0.229)。在无复发生存时间(RFS)方面,非肥胖和肥胖患者中Aurora A蛋白的表达水平与RFS均无统计学意义。单因素和多因素分析显示Aurora A表达和淋巴结转移是OS预后不良的独立因素,而高BMI值也是有临界意义的因素(P值=0.053)。对TCGA数据库GSE3494进行Kaplan-Meier生存分析证实Aurora A高表达组预后较差(HR=1.47,95%CI:1.14-1.90,P=0.003)。蛋白-蛋白相互作用(PPI)网络富集分析结果表明与AURKA基因密切相关的中枢基因主要是人类细胞周期相关的重要致癌基因CCNB1和CDK1。在517例乳腺癌临床患者组织样本中,免疫组化Spearman相关性分析结果显示肥胖患者肿瘤细胞质中的Aurora A水平与Cyclin B1水平有着密切相关关系(相关系数=0.227,P=0.001)。结论:该研究首次表明Aurora A高表达与肥胖早期乳腺癌患者的较差总生存率显著相关。Aurora A-Cyclin B1轴可能是一个有潜力的肥胖乳腺癌预防和治疗靶标。