儿童先天性长QT综合征的致病基因和临床特征的单中心随访研究

作     者：程晓琳 

作者单位：山东大学 

学位级别：硕士

导师姓名：韩波

授予年度：2021年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100202[医学-儿科学] 10[医学] 

主      题：长QT综合征 儿童 基因检测 β受体阻滞剂 ICD 

摘      要：背景先天性长QT综合征（long QT syndrome,LQTS）是指体表心电图表现为QT间期延长、T波异常,易产生室性心律失常尤其是尖端扭转性室性心动过速（torsadesde points,TdP）,进而引起晕厥和猝死的一组综合征,发病率1:2500[1]。目前共发现18种亚型,由16个基因突变导致,按照遗传方式可分为常染色体显性遗传的Romano-Ward综合征（Romano-Ward syndrome,RWS）和常染色体隐性遗传的 Jervell-Lange-Nielsen 综合征（Jervell-Lange-Nielsen syndrome,JLNS）。不同亚型的临床表现、诱因及心电图各有其特点,基因检测成为当前诊断及鉴别诊断的重要手段。目前国内外以医疗中心为单位对儿童LQTS的长期随访研究报道较少,因此,我们开展了一项儿童先天性长QT综合征的单中心随访研究。目的对本中心10年来收治的先天性长QT综合征患儿及其家系进行临床资料的收集及随访,旨在探讨LQTS患儿的致病基因、临床特征以及治疗随访情况。研究对象和方法选取2011年1月1日至2020年12月31日山东省立医院小儿心脏科收治的共19例诊断为先天性长QT综合征且行基因检测的患儿为研究对象。收集患儿住院期间的临床资料、基因检测资料并进行随访,随访中了解患儿现状及治疗反应,反复确认病史及家系发病情况。对收集的资料进行总结与分析。结果1.19例患儿中男性9例（47.4%）,女性10例（52.6%）。首发症状年龄（5.1±4.2）岁,范围0-13岁。诊断年龄（6.7±4.4）岁,范围0-14岁。12例（63.2%）有阳性家族史,其中7例有晕厥或猝死家族史,8例有QTc延长家族史。19例患儿均检出LQTS相关基因突变,其中17例（89.5%）检出致病变异或疑似致病变异,2例检出临床意义未明变异。检出LQTS突变基因5个,分别为KCNQ1、KCNH2、SCN5A、CACNA1C、AKAP9,对应 6 种表型,包括 6 例 LQT1（31.6%）,5 例 LQT2（26.3%）,1例 LQT3（5.3%）,3 例 LQT8（15.8%）,3 例 JLNS1（15.8%）,1 例表型不明（5.3%）;LQT1、LQT2、LQT3共12例（63.2%）。文献未报道位点8个,KCNQ1基因的突变4个,KCNH2突变1个,SCN5A突变1个,CACNA1C突变1个,AKAP9突变1个。2.17例（89.5%）患儿有阳性症状,表现为晕厥、面色苍白、头晕、心跳慢。有症状患儿中12例（70.6%）有明确有诱因。LQT1患儿3例（75%）是在跑步或踢足球时出现晕厥,1例（25%）多次于行走中或情绪激动时出现晕厥。LQT2患儿在感冒、玩手机、饥饿、睡眠被唤醒、睡眠、泡温泉时出现晕厥发作。1例LQT3患儿剧烈运动后出现头晕、心动过缓。LQT8均无诱因发作。JLNS1患儿均于运动或情绪激动时出现晕厥。3.9 例（47.4%）患儿合并 QTc 间期（corrected QT interval,校正 QT 间期）延长以外的心律失常,合并窦性心动过缓4例,合并室性早搏4例,房室传导阻滞3例。合并并指畸形1例（5.3%）,低血糖1例（5.3%）。心脏结构异常3例（15.8%）,包括1例左室大,1例室间隔缺损,1例动脉导管未闭及肺动脉瓣狭窄。2例（10.5%）为早产儿。4.19 例平均 QTc 为（551.8±68.2）ms,其中 16 例（84.2%）患儿 QTc≥480ms,3例QTc480ms患儿中2例为LQT1,1例表型不明。LQT1患儿6例,心电图平均QTc 为（496.3±31.9）ms,范围 460-543ms;LQT2 患儿 5 例,平均 QTc 为（582.0±20.5）ms,范围 550-600ms;LQT3 患儿 1 例,心电图最长 QTc 为 520ms;LQT8患儿 3 例,平均 QTc 为（570.0±70.0）ms,范围 490-620ms;JLNS1 患儿 3 例,平均QTc为（635.7±79.5）ms,范围550-707ms。表型不明患儿1例,心电图QTc最长为460ms。LQT1患儿心电图T波形态表现为宽基底、双向或正常,LQT2患儿T波表现为双向、切迹或低平,LQT3表现为晚发T波、T波双向,LQT8患儿心电图均有T波高尖改变,JLNS1患儿心电图均表现为T波宽基底及T波双向改变。女性患儿QTc平均值（580.7±64.9）ms大于男性患儿（519.8±59.4）ms,P值为0.049,差异有统计学意义。13例（68.4%）晕厥患儿的平均QTc为（560.2±72.3）ms,6 例（31.6%）无晕厥患儿的平均 QTc 为（533.8±60.3）ms,P 值0.45,差异无统计学意义。5.19例患儿的平均Schwartz评分为（4.9±1.2）分,18例（94.7%）评分≥3.5 分。6.本研究失访率为0,5例（26.3%）通过电话随访。平均随访时间（2.9±2.0）年,范围0-7年。至随访结束1例（5.3%）LQT8患儿死亡,18例存活,存活患儿中1例（5.3%）LQT2患儿意识丧失。19例患儿中17例接受药物和或ICD治疗,显效3例（17.6%）,有效10例（58.8%）,无效4例（23.5%）。单纯用药组与非用药组疗效无差异,P值为1。坚持口服药物治疗患儿共12例,10例口服普萘洛尔,1例口服美托洛尔,1例口服美西律。口服普萘洛尔的10例患儿,1例显效,6例有效,3例无效,经检验,剂量≥1.5 mg/kg· d有效率显著高于剂量1.5 mg/kg·d患儿,P值0.008。3例植入ICD患儿同时口服β受体阻滞剂,2例随访无晕厥,ICD无放电,1例反复晕厥,ICD每年放电20多次。结论1.发现了 8个疑似LQTS相关新的突变位点。2.先天性LQTS作为单基因遗传性心律失常疾病,基因检测的阳性率超过既往报道的72%。基因诊断和临床诊断具有较高的一致性。3.部分LQTS病例仅有心电图的改变或仅有晕厥表现而无典型的心电图特征,基因检测有助于早期诊断。4.先天性LQTS的症状、诱因、心电图特征因类型不同而异,各型特征与以往报道不完全相同。5.β受体阻滞剂具有保护作用。口服药物剂量不足或治疗无效时,接受ICD治疗可防止心脏性猝死发生。