功能化PCL-PEG-PCL嵌段共聚物纳米粒温敏凝胶及抗肿瘤药物原位递送

作     者：郭晋轩 

作者单位：天津大学 

学位级别：硕士

导师姓名：董岸杰

授予年度：2020年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 08[工学] 0805[工学-材料科学与工程（可授工学、理学学位）] 080502[工学-材料学] 10[医学] 

主      题：聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物 功能化 纳米粒温敏原位凝胶 药物释放 细胞胞吞 肿瘤局部化疗 

摘      要：利用化学药物的抗肿瘤化疗是临床常用手段。化疗药物多为口服或静脉注射的系统给药,由于缺乏靶向性,药物利用率低且毒副作用明显。可注射的温敏水凝胶为肿瘤局部靶向给药和长效释放提供了解决思路,其中,基于聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯(PCL-PEG-PCL)三嵌段共聚物纳米粒构建的可降解温敏水凝胶得到了广泛的研究,但PCL-PEG-PCL纳米粒存在细胞胞吞效率较低、药物释放很慢等问题,严重制约其体内抗肿瘤疗效。本文首先在PCL段上引入正电性的氨基,制备出氨基修饰的聚己内酯PCN-PEG-PCN两亲性三嵌段共聚物(PECN),研究了PECN上氨基的引入对纳米粒温敏凝胶性的影响,考察了药物负载、细胞胞吞和药物释放性能,评价了优选的PECN15载药纳米粒温敏凝胶的体内抗肿瘤作用。结果表明:负载5.91%紫杉醇(PTX)的PECN15纳米粒(PTX/PECN15),室温下是可注射的水分散液(25wt%),经淬火处理后,在37℃下可快速凝胶化,10天内可持续释放PTX/PECN纳米粒和PTX。正电性的PECN15纳米粒(～90nm,7.3m V)无明显细胞毒性,可促进细胞胞吞并响应细胞内涵体酸性环境快速释放PTX,明显降低体外细胞的IC50,且通过对荷瘤小鼠进行瘤旁注射PTX/PECN纳米粒温敏凝胶,在第19天对肿瘤生长的抑制率为94.27%,高于临床紫杉醇制剂Taxol(47.03%)。PECN纳米粒水分散液需要淬火处理才能够形成温敏凝胶,为其应用带来了不便。因此本论文还尝试了共组装纳米粒方案,采用课题组前期开发的环醚改性的PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物(PECT)与PECN共组装,研究了共聚物组成对PECN/PECT共组装纳米粒的温敏凝胶性能的影响。结果表明PECN与PECT质量比1/1的共组装纳米粒,不需淬火处理即可形成温敏凝胶,具有很好的可注射性,同时保留了PECN良好的p H敏感药物控释能力。最后,基于PECN上氨基的可反应活性,与2,3-二亚甲基马来酸酐反应,得到p H敏感的β-羧酸酰胺修饰的PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物(PECD)。带有羧基的PECD有利于对氨基类抗肿瘤药物的负载,同时促进了药物在肿瘤细胞内涵体酸性环境下的药物释放。因此,本论文制备的PECN共聚物,为肿瘤局部化疗提供了可注射纳米药物水凝胶递送平台,同时PECN上的氨基也为纳米药物的进一步功能化提供了可能性。