隐丹参酮衍生物合成及其血管舒张活性筛选

作     者：周佳慧 

作者单位：郑州大学 

学位级别：硕士

导师姓名：毕跃峰

授予年度：2019年

学科分类：1006[医学-中西医结合] 10[医学] 100602[医学-中西医结合临床] 

主      题：隐丹参酮 衍生物合成 血管环舒张活性 

摘      要：丹参(Salvia miltiorrhiza Bge.)是一种用于治疗心血管疾病的常用中药,隐丹参酮(cryptotanshinone)是丹参的主要脂溶性成分,研究表明它具有抗氧化、舒张血管的作用,但水溶性较差,很难进入体内循环系统,因此,对其进行结构修饰-主要是将隐丹参酮与水溶性好的芳香酸类化合物杂化合成,得到整体极性改善、活性增强、作用靶点增多的衍生物,以发挥两者的协同作用;并且通过大鼠胸主动脉环灌流模型来检测这些衍生物的血管舒张活性。1.隐丹参酮衍生物的合成研究在PhCl中以2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)为电子转移载体,将隐丹参酮与芳香酸类化合物进行拼合,得到了42个新的隐丹参酮酯类衍生物(17,18,19-三甲基-1,2,3,4-四氢菲-[13,14-b]二氢呋喃-11,12-二酮-1-苯甲酸酯DCT-01-01;17,18,19-三甲基-1,2,3,4-四氢菲-[13,14-b]二氢呋喃-11,12-二酮-1-苯乙酸酯DCT-01-11;17,18,19-三甲基-1,2,3,4-四氢菲-[13,14-b]二氢呋喃-11,12-二酮-1-苯丙酸酯DCT-01-20等衍生物),并初步分析了不同的芳香酸类化合物对反应收率的影响:(1)随着芳香酸类化合物碳链的延长反应收率逐渐降低;(2)对比苯甲酸系列的衍生物发现,给电子基团在间位时的反应收率较高,吸电子基团在邻、对位时的反应收率较高;(3)对比苯乙酸系列的衍生物发现,给电子基团在邻、对位时的反应收率较高,吸电子基团在间位时的反应收率较高。这可能与羧基负离子的稳定性以及空间位阻有关。同时,也确定了隐丹参酮衍生合成的最佳条件,并且每种酸与隐丹参酮反应后得到的产物为非对映异构体,经NMR、MS、X-单晶衍射法、旋光法测定,非对映异构体中极性较小产物的C-1为“S构型,极性较大产物的C-1为“R构型。2.隐丹参酮衍生物对大鼠胸主动脉血管环舒张活性的保护作用研究通过大鼠胸主动脉环灌流模型来检测隐丹参酮及其衍生物在1×10M浓度下对1×1066 M浓度的NE预收缩的大鼠胸主动脉环的活性作用,结果发现,得到的这42个衍生物对NE引起的血管环舒张作用,与隐丹参酮相比活性均没有得到显著提高。通过比较所有衍生物的药理活性结果,可初步得出以下分析:(1)以苯甲酸、苯乙酸为母核的衍生物药理舒张活性作用相当;(2)在非对映异构体中,绝大部分C-1为“R构型衍生物的舒张活性稍大于与之对应的C-1为“S构型衍生物的舒张活性。本论文首次进行了隐丹参酮与芳香酸类化合物的合成研究,得到了42个新的隐丹参酮酯类衍生物,初步分析了不同的芳香酸类化合物对反应收率的影响并确定了各衍生物的空间构型。合成的衍生物血管舒张活性没有得到显著提高,但极性均得到了改善;而且初步的心肌细胞保护实验结果表明,部分衍生物对心肌细胞保护作用强于隐丹参酮。本课题为隐丹参酮的进一步衍生合成提供参考价值。