叶酸相关基因多态性及叶酸补充情况与不良孕产史关系的研究

作     者：张仪 

作者单位：郑州大学 

学位级别：硕士

导师姓名：有风芝

授予年度：2017年

学科分类：1002[医学-临床医学] 100211[医学-妇产科学] 10[医学] 

主      题：MTHFR MTRR 基因多态性 叶酸补充情况 不良孕产史 

摘      要：亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)和甲硫氨酸合成酶还原酶(methyltransferasereductase,MTRR)是叶酸代谢过程的关键酶,其基因型的突变导致酶活性的下降,进而影响叶酸代谢过程,导致各类不良妊娠结局:习惯性流产、早产、胚胎停育、神经管缺陷、胎儿染色体异常、先天性心脏病、唇腭裂等。人只能通过肠道吸收外源的叶酸而不能自身合成叶酸。人群中叶酸缺乏会导致不良妊娠结局的发生率上升,故叶酸摄入情况与不良妊娠相关。叶酸摄入情况与基因型同时影响妊娠结局。不同基因型对妊娠结局的影响不尽相同。不同的叶酸补充方案也可改善先天的基因型造成的影响。研究目的探讨叶酸代谢关键酶亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因C677T、A1298C多态性、甲硫氨酸合成酶还原酶(MTRR)基因A66G多态性及叶酸补充情况与不良孕产史的相关性。研究方法选择2014年9月至2016年3月在郑州大学第三附属医院围产医学门诊就诊的妇女512例,均进行叶酸风险评估,进行问卷调查,随访妊娠结局。一、根据患者妊娠史及本次妊娠结局,将患者分组,其中有不良孕产史的152例为不良孕产史组(包括本次妊娠或既往妊娠为不良妊娠结局的孕妇)。选择同期正常孕妇360例作为对照组?二、详细记录患者围孕期补充叶酸情况,不良孕产史患者为不良妊娠发生当次叶酸补充情况。根据患者孕前补充叶酸情况,将患者分为:孕前补充、孕前未补充。根据患者开始口服叶酸的时机,分为以下几种:未补充、孕前开始补充、孕早期开始补充。三、根据患者既往有无发生异常妊娠史(不包含本次妊娠)将患者分类:有异常妊娠史和无异常妊娠史,记录本次妊娠结局。(1)通过检测不良孕产史的孕妇与正常孕妇的MTHFR基因C677T、A1298C位点和MTRR基因A66G位点的多态性,分析其基因多态性的分布特点,探讨其与不良孕产史的关系。(2)通过调查问卷获得研究对象围孕期叶酸补充情况,分别探讨孕前口服叶酸与否及孕妇口服叶酸时机与不良孕产史的关系。(3)通过基因型的多态性及补充叶酸情况的相互影响探讨不同基因型孕妇补充叶酸的方案。(4)随访本次妊娠结局,探讨既往发生过和未发生过不良妊娠的孕妇此次妊娠结局的比较。结果1.不良孕产史组MTHFR基因677TT、1298CC型频率高于对照组(P0.05);不良孕产史组MTRR基因66位点野生型AA基因型频率低于正常孕妇组(P0.05),AG型、GG型频率高于正常孕妇组(P0.05)。不良孕产史组与正常孕妇组相比,未发现风险者比率低于正常组(P0.05);高风险者比率高于正常组(P0.05)。叶酸代谢高风险者不良孕产史的比率大于未发现风险者。2.针对孕前叶酸补充情况,不良孕产史孕妇孕前未补充叶酸比例大于正常孕妇孕前未补充叶酸的比例,差异具有统计学意义(P0.05)。不良孕产史组孕前补充叶酸比率低于正常孕妇组,差异具有统计学意义(P0.05)。针对开始口服叶酸的时机,不良孕产史组未补充者高于正常组未补充叶酸者(P0.05)。不良孕产史组从孕前开始口服叶酸的孕妇比率小于正常组(P0.05)。3.以孕前未补充叶酸的孕妇为研究对象,不良孕产史组中MTHFR677TT基因型比例高于正常组中(P0.05);以孕前补充叶酸的孕妇为研究对象,两组孕妇TT基因型频率无统计学差异。发现基因型为MTHFR677TT的孕妇更应于孕前补充叶酸。4.以孕前未补充叶酸的孕妇为研究对象,不良孕产史组中MTRR66AA基因型比例低于正常孕妇(P0.05),不良孕产史组中MTRR66GG基因型比例高于正常孕妇(P0.05)。基因型MTRR66AA为妊娠的保护性因素,基因型为MTRR66GG更应于孕前补充叶酸。5.有异常妊娠史的孕妇中不良妊娠结局的比例为20.0%,无异常妊娠史孕妇中不良妊娠结局的比例为11.5%,两者之间有统计学差异(P0.05);自然流产、胚胎停育、畸形引产的发生率在有无不良妊娠史的孕妇之间差异有统计学意义(P0.05),巨大儿、早产的发生率在两者之间无统计学差异。结论不良妊娠与MTHFR、MTRR基因多态性有关。围孕期叶酸补充不足、孕前未开始补充叶酸增加不良妊娠的风险。基因检测发现MTHFR677TT、MTRR66GG基因型的孕妇孕前更应于孕前补充足量叶酸。既往不良孕产史孕妇再次妊娠不良结局的风险增大。